Psychedelika

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Antidepressive Wirkung ohne Halluzinationen

Psychedelika werden derzeit als vielversprechende Antidepressiva intensiv beforscht. Es gibt belastbare Hinweise darauf, dass beim Einsatz von Psychedelika die Neuronennetzwerke umgebaut werden, was auf eine gewisse Neuroplastizität hindeutet. Dies scheint der Grund dafür zu sein, dass die beobachteten antidepressiven Wirkungen lange anhalten.

Die therapeutische Anwendung von Psychedelika wird allerdings durch die aufwendige assistierte Anwendung, die wegen der ausgeprägten Veränderungen der Wahrnehmung und des Bewusstseins zum Zeitpunkt der Einnahme erforderlich ist, erschwert. Bislang war unklar, ob die störenden psychedelischen Erfahrungen möglicherweise eine Voraussetzung für die lang anhaltenden antidepressiven Wirkungen sind oder ob diese von den psychedelischen Erfahrungen unabhängig sind.

In einer jetzt im Fachjournal »Nature Neuroscience« erschienenen Studie liefern chinesische Wissenschaftler Hinweise darauf, dass sich beide Effekte auf molekularer Ebene tatsächlich voneinander trennen lassen. Im Mittelpunkt steht der Serotoninrezeptor 5-HT_2A, die wichtigste molekulare Zielstruktur klassischer Psychedelika. Als G-Protein-gekoppelter Rezeptor kann er unterschiedliche intrazelluläre Signalwege aktivieren. Besonders relevant sind dabei die Gαq-vermittelte Signalübertragung, die mit einer Erhöhung der intrazellulären Calciumkonzentration einhergeht, sowie die Rekrutierung von β-Arrestinen. Letztere regulieren nicht nur die Rezeptoraktivität, sondern können auch eigenständige Signalkaskaden auslösen.

Die Forschenden um Dr. Licong He von der University of Chinese Academy of Sciences in Shanghai, China, konnten in Zellversuchen und Tiermodellen zeigen, dass diese beiden Signalwege offenbar unterschiedliche Funktionen erfüllen. Während eine starke, kurzfristige Aktivierung des Gαq-Calcium-Signalwegs mit psychedelikaähnlichen Verhaltensänderungen assoziiert war, erwies sich die länger anhaltende β-Arrestin-vermittelte Signalübertragung als entscheidend für die nachhaltigen antidepressivaähnlichen Effekte.

Mithilfe von strukturgeleitetem Wirkstoffdesign entwickelten die Forschenden den experimentellen 5-HT_2A-Agonisten IHCH-8134. Dieser aktiviert bevorzugt den β-Arrestin-Signalweg, ohne eine messbare Gαq-Aktivierung hervorzurufen. In zwei unterschiedlichen Mausmodellen depressionsähnlichen Verhaltens zeigte die Substanz nach einmaliger Verabreichung ausgeprägte Effekte, die noch sieben Tage später nachweisbar waren. Wurde der 5-HT_2A-Rezeptor pharmakologisch blockiert oder genetisch ausgeschaltet, verschwand die Wirkung. Auch bei Mäusen ohne bestimmte β-Arrestine blieb der anhaltende Effekt aus.

Bemerkenswert war das Nebenwirkungsprofil: IHCH-8134 löste bei Mäusen keine für klassische Psychedelika typische Kopfzuckreaktion aus. Auch bei Javaneraffen zeigten sich unter den untersuchten Bedingungen keine erkennbaren Störungen von Motorik, Gleichgewicht oder Arbeitsgedächtnis. LSD verursachte dagegen deutliche Beeinträchtigungen dieser Funktionen.