Psychedelika

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Antidepressive Wirkung ohne Halluzinationen

Psychedelika werden derzeit als vielversprechende Antidepressiva intensiv beforscht. Es gibt belastbare Hinweise darauf, dass beim Einsatz von Psychedelika die Neuronennetzwerke umgebaut werden, was auf eine gewisse Neuroplastizität hindeutet. Dies scheint der Grund dafür zu sein, dass die beobachteten antidepressiven Wirkungen lange anhalten.

Die therapeutische Anwendung von Psychedelika wird allerdings durch die aufwendige assistierte Anwendung, die wegen der ausgeprägten Veränderungen der Wahrnehmung und des Bewusstseins zum Zeitpunkt der Einnahme erforderlich ist, erschwert. Bislang war unklar, ob die störenden psychedelischen Erfahrungen möglicherweise eine Voraussetzung für die lang anhaltenden antidepressiven Wirkungen sind oder ob diese von den psychedelischen Erfahrungen unabhängig sind.

In einer jetzt im Fachjournal »Nature Neuroscience« erschienenen Studie liefern chinesische Wissenschaftler Hinweise darauf, dass sich beide Effekte auf molekularer Ebene tatsächlich voneinander trennen lassen. Im Mittelpunkt steht der Serotoninrezeptor 5-HT_2A, die wichtigste molekulare Zielstruktur klassischer Psychedelika. Als G-Protein-gekoppelter Rezeptor kann er unterschiedliche intrazelluläre Signalwege aktivieren. Besonders relevant sind dabei die Gαq-vermittelte Signalübertragung, die mit einer Erhöhung der intrazellulären Calciumkonzentration einhergeht, sowie die Rekrutierung von β-Arrestinen. Letztere regulieren nicht nur die Rezeptoraktivität, sondern können auch eigenständige Signalkaskaden auslösen.

Die Forschenden um Dr. Licong He von der University of Chinese Academy of Sciences in Shanghai, China, konnten in Zellversuchen und Tiermodellen zeigen, dass diese beiden Signalwege offenbar unterschiedliche Funktionen erfüllen. Während eine starke, kurzfristige Aktivierung des Gαq-Calcium-Signalwegs mit psychedelikaähnlichen Verhaltensänderungen assoziiert war, erwies sich die länger anhaltende β-Arrestin-vermittelte Signalübertragung als entscheidend für die nachhaltigen antidepressivaähnlichen Effekte.

Mithilfe von strukturgeleitetem Wirkstoffdesign entwickelten die Forschenden den experimentellen 5-HT_2A-Agonisten IHCH-8134. Dieser aktiviert bevorzugt den β-Arrestin-Signalweg, ohne eine messbare Gαq-Aktivierung hervorzurufen. In zwei unterschiedlichen Mausmodellen depressionsähnlichen Verhaltens zeigte die Substanz nach einmaliger Verabreichung ausgeprägte Effekte, die noch sieben Tage später nachweisbar waren. Wurde der 5-HT_2A-Rezeptor pharmakologisch blockiert oder genetisch ausgeschaltet, verschwand die Wirkung. Auch bei Mäusen ohne bestimmte β-Arrestine blieb der anhaltende Effekt aus.

Bemerkenswert war das Nebenwirkungsprofil: IHCH-8134 löste bei Mäusen keine für klassische Psychedelika typische Kopfzuckreaktion aus. Auch bei Javaneraffen zeigten sich unter den untersuchten Bedingungen keine erkennbaren Störungen von Motorik, Gleichgewicht oder Arbeitsgedächtnis. LSD verursachte dagegen deutliche Beeinträchtigungen dieser Funktionen.

Ein zweiter Schwerpunkt der Studie betraf die Pharmakokinetik und die Bedeutung unterschiedlicher Dosierungsschemata. Die Wissenschaftler nutzten dabei eine besondere Eigenschaft von LSD: Die Substanz dissoziiert vergleichsweise langsam vom 5-HT_2A-Rezeptor. Dadurch kann sich bei wiederholter Gabe kleiner Dosen die Rezeptorbesetzung schrittweise erhöhen, ohne dass hohe maximale Wirkstoffkonzentrationen im Plasma erforderlich sind.

Die Experimente legen nahe, dass die Gαq-vermittelte Calciumantwort vor allem von der maximalen Wirkstoffkonzentration (C_max) abhängt. Die β-Arrestin-vermittelte Signalübertragung folgt dagegen eher einem zeitabhängigen, kumulativen Muster, das mit der Gesamtexposition (AUC) zusammenhängt. Damit könnten wiederholte kleine Dosen von LSD eine anhaltende antidepressive Signalübertragung ermöglichen, ohne gleichzeitig ausgeprägte psychedelische Reaktionen hervorzurufen.

Tatsächlich zeigten Mäuse nach wiederholter Gabe kleiner LSD-Dosen eine deutliche Verminderung depressionsähnlicher Verhaltensweisen. Diese Effekte hielten mindestens sieben Tage an. Gleichzeitig blieben die typischen Kopfzuckreaktionen aus.

Bei Psilocybin war die Situation komplizierter: Wiederholte niedrige Dosen allein erzielten keine vergleichbare antidepressive Wirkung. Erst die anschließende Gabe einer höheren Dosis LSD oder Psilocybin führte zu nachhaltigen Effekten, ohne dass die zuvor beobachteten psychedelikaähnlichen Verhaltensreaktionen auftraten.

Die Forschenden erklären dies mit den unterschiedlichen Bindungskinetiken. Während LSD lange am Rezeptor verbleibt, dissoziiert der aktive Psilocybin-Metabolit Psilocin wesentlich schneller. Für eine ausreichende Aktivierung der β-Arrestin-Signalübertragung scheint deshalb nicht allein die verabreichte Gesamtdosis entscheidend zu sein, sondern auch die zeitliche Dynamik der Rezeptorbesetzung.

Die Ergebnisse könnten erhebliche Konsequenzen für die Entwicklung neuer Antidepressiva haben. Denkbar wären sowohl selektiv β-Arrestin-aktivierende Wirkstoffe als auch pharmakokinetisch optimierte Dosierungskonzepte für bekannte Psychedelika. Darüber hinaus könnte die Unterdrückung psychedelischer Effekte die Durchführung verblindeter klinischer Studien erleichtern – bislang stellen die ausgeprägten subjektiven Erfahrungen eine erhebliche methodische Herausforderung dar.

Zudem deuten die Daten an, dass die therapeutischen Wirkungen klassischer Psychedelika weniger von der psychedelischen Erfahrung selbst abhängen als vielmehr davon, welche intrazellulären Signalwege über welchen Zeitraum aktiviert werden. Dies könnte die gezielte Steuerung der 5-HT_2A-Rezeptor-Signalübertragung als eigenständiges pharmakologisches Prinzip für die Entwicklung neuartiger Antidepressiva in den Fokus rücken.