Zusatznutzen für Wirkstoffkombi

Melanome sind Tumoren, die von den Pigmentzellen der Haut (Melanozyten) ausgehen und auch tiefere Gewebeschichten und weitere Organe befallen können. Bei etwa der Hälfte der Patienten spielt dabei eine BRAF-Mutation eine wichtige Rolle. Dabrafenib (Tafinlar) ist ein RAF-Kinase-Inhibitor, der mutiertes BRAF-Protein bindet. Trametinib (Mekinist) greift in denselben Signalweg ein, allerdings blockiert es die Enzyme MEK-1 und -2. »Durch die Kombination zweier Wirkstoffe können zwei Kettenglieder gleichzeitig gehemmt und Resistenzen ausgehebelt werden«, erläutert das IQWiG in einer Pressemitteilung.

Während die einzelnen Arzneistoffe bereits seit 2013 beziehungsweise 2015 auf dem Markt sind, ist die Kombinationstherapie erst seit August 2018 in der EU zugelassen, und zwar zur adjuvanten Behandlung erwachsener Melanom-Patienten im Stadium III mit BRAF-V600-Mutation, nachdem das kranke Gewebe vollständig entfernt wurde. Für die Behandlung BRAF-V600-positiver Patienten mit nicht kleinzelligem Lungenkrebs ist die Kombi ebenfalls zugelassen.

Die Wirksamkeit und den Zusatznutzen für Melanom-Patienten belegen Daten aus der noch laufenden COMBI-AD-Studie. »Beim Endpunkt Gesamtüberleben zeigte sich ein deutlicher Vorteil der Wirkstoffkombination gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie (Vemurafenib)«, erläutert das IQWiG. »Beim ersten Datenschnitt, rund zweieinhalb Jahre nach Medikationsbeginn der letzten Studienteilnehmer, waren etwa 14 Prozent der Personen im Wirkstoffarm, aber bereits gut 21 Prozent der Personen im Vergleichsarm der Studie verstorben.«

Auch bei den Rezidiven schnitt die Kinasehemmer-Kombi besser ab:  Im zweiten Datenabschnitt (zehn Monate nach dem ersten) hatten 59 Prozent der herkömmlich behandelten ein Rezidiv erlitten, unter der neuen Kombi waren es nur 40 Prozent. Dem stünden Hinweise auf Nachteile aufgrund einiger, teils erheblicher Nebenwirkungen gegenüber, die jedoch die Vorteile nicht grundsätzlich infrage stellten, so das IQWiG. Insgesamt sieht das Institut einen Hinweis auf einen beträchtlichen Zusatznutzen von Dabrafenib plus Trametinib.

Zudem hat das IQWiG die Kombination der Kinasehemmer Encorafenib (Braftovi) und Binimetinib (Mektovi). unter die Lupe genommen. Das Prinzip einer dualen Hemmung des onkogenen RAS/RAF/MEK/ERK-Signalwegs ist gleich: Encorafenib (Braftovi) hemmt die RAF-Kinase, Binimetinib die Enzyme MEK-1 und -2. In diesem Fall dürfen die beiden Präparate nur gemeinsam angewendet werden. Und noch einen Unterschied zur Dabrafenib-Trametinib-Kombi gibt es: Während erstere nur nach Resektion des Tumors angewendet werden darf, kommt die Encorafenib-Binimetinib-Kombi bei Patienten zum Einsatz, deren Melanom nicht mehr reserziert werden können oder bereits Metastasen gebildet haben.

Als zweckmäßige Vergleichstherapie bei nicht vorbehandelten Patienten galt die Kombi aus Vemurafenib (Zelboraf), einem BRAF-V600-Kinasehemmer, und Cobimetinib (Cotellic), einem MEK-1 und -2-Inhibitor. Bei einem indirekten Vergleich zeigte sich laut IQWiG aber kein Vorteil der neueren Kombi für das Gesamtüberleben. Für andere Endpunkte lagen keine verwertbaren oder vergleichbaren Daten vor.

Waren die Patienten bereits vorbehandelt, sollte der Arzt eine individuelle Therapie festlegen, die als Vergleich galt. Zu dieser Fragestellung gebe es keine direkt vergleichende Studie, und die vom Hersteller für einen indirekten Vergleich herangezogenen Studien eigneten sich aus Sicht des IQWiGs nicht für die Ableitung eines Zusatznutzens.