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ZL-Untersuchung

Wie stabil ist MCP-Lösung als Rezepturarzneimittel?

Infolge es  Zulassungswiderrufs der flüssigen Fertigarzneimittel mit Metoclopramid (MCP) im Jahr 2014 entstand ein Bedarf an rezepturmäßig hergestellten niedrig konzentrierten MCP-Lösungen. Die vom DAC/NRF entwickelte standardisierte Zubereitung NRF 6.6. wurde vom ZL auf ihre Stabilität geprüft.
Mona Abdel-Tawab
Holger Latsch
Lisa Schlegel
Katharina Schüßler
Iska Wagner
13.11.2019
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MCP wird als zentral wirksamer Dopamin-Antagonist bei Übelkeit und Erbrechen eingesetzt und wirkt außerdem motilitätsfördernd. Im Jahr 2014 erfolgte ein Zulassungswiderruf für die bis dato verfügbaren flüssigen Zubereitungen zur Einnahme mit MCP-Konzentrationen von bis zu 5 mg/ml.

Ausschlaggebend für die Marktrücknahme war das Ergebnis eines Risikobewertungsverfahrens des Ausschusses für Humanarzneimittel CHMP der Europäischen Arzneimittelagentur. Es bestätigte das insbesondere für höhere Dosen und längerfristige Anwendung vorliegende Risiko für neurologische Nebenwirkungen wie extrapyramidal-motorische Störungen und Spätdyskinesien sowie für seltene schwere kardiovaskuläre Ereignisse. Die zulässige Konzentration für orale Liquida wurde auf 1 mg/ml gesenkt. Für Kindern unter einem Jahr ist der Wirkstoff seitdem kontraindiziert.

Weiterhin empfahl der CHMP die Therapiedauer auf fünf Tage zu begrenzen sowie die Indikationsgebiete einzuschränken. Für Kinder darf MCP nur noch als Mittel der zweiten Wahl bei Erbrechen infolge einer Chemotherapie oder nach einer Operation eingesetzt werden; bei Erwachsenen lediglich für die Prävention und Behandlung der genannten Fälle sowie bei Migräne-assoziierter Übelkeit und Erbrechen.

Erst ein Jahr nach dem Widerruf waren MCP-Lösungen mit der neuen, niedrigen Konzentration wieder auf dem Markt verfügbar. Zur Schließung der entstandenen therapeutischen Lücke veröffentlichte das DAC/NRF mit der Metoclopramid-Lösung 1 mg/mL (NRF 6.6.) eine standardisierte Rezepturvorschrift.

Das ZL hat die Stabilität des Wirkstoffes in dieser Formulierung bei unterschiedlichen Lagerungsbedingungen und in verschiedenen Packmitteln überprüft. Zusätzlich wurde über den Prüfzeitraum auch auf Masseverlust der Prüfmuster getestet, um festzustellen, ob Verdunstungsverluste zu verzeichnen sind.

Die Herstellung der Zubereitungen erfolgte im Becherglas mit Glasstab durch Lösen des MCPs und des Saccharin-Natriums in gereinigtem Wasser. Danach wurde das Konservierungsmittelkonzentrat zu dosiert.

Die Prüfmuster wurden in 50 g Portionen in Tropfflaschen aus Braunglas mit graduierter Pipetten-montur sowie in Medizinflaschen aus Braunglas mit Steckeinsatz abgefüllt. Der Untersuchungszeitraum erstreckte sich über sechs Monate. Eine Überprüfung des Wirkstoffgehaltes fand direkt nach der Herstellung (t0) und zu den Zeitpunkten t4 (nach vier Wochen) und nach sechs Monaten (t6M) statt.

Folgende Lagerungsbedingungen wurden in die Studie eingeschlossen:

  • Kühlschrank: 2 bis 8 °C
  • Klimaschrank: 25 °C; 60 Prozent relative Feuchte (r. F.)
  • Klimaschrank: 40°C, 75 Prozent r. F.

Stabilität gezeigt

Der Wirkstoff war sowohl bei einer Lagerung im Kühlschrank als auch bei Raumtemperatur in beiden Packmitteln über den gesamten Prüfzeitraum stabil. Die Masseverluste lagen hierbei alle unter 50 mg, das heißt < 0,1 Prozent der Gesamtmenge. Bei den unter Extrembedingungen eingelagerten Prüfmustern hingegen wurde ein etwas höherer Verdunstungsverlust von bis zu 150 mg beobachtet, entsprechend rund 0,3 Prozent der Gesamtmenge. Weiterhin war hier ein leichter Gehaltsanstieg zu beobachten (Tabelle).

Fazit

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die im DAC/NRF angegebene Aufbrauchsfrist für die rezepturmäßig hergestellte Metoclopramid-Lösung 1 mg/ml (NRF 6.6.) von sechs Monaten in der Glasflasche  durch die Untersuchung bestätigt wurde. Die erhaltenen Daten legen nahe, dass unabhängig vom verwendeten Packmittel die Aufbewahrung bei Raumtemperatur am besten geeignet ist.

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