 |  | Theo Dingermann |
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26.10.2026 16:20 Uhr |
Psilocybin ist ein Inhaltsstoff bestimmter Pilze. Während die psychedelische Wirkung bei Personen, die solche Pilze als Drogen konsumieren, erwünscht ist, wird sie beim Einsatz der Substanz als Antidepressivum eher als störend empfunden. / © Getty Images/David Buzzard/media-centre.ca
Ein Forscherteam um Jacob J. Baker von der University of California Santa Cruz, USA, untersuchte, welche Rolle der Serotonin-2A-Rezeptor (5-HT2A-Rezeptor) bei den unterschiedlichen Wirkungen von Psilocybin spielt. Dieser Rezeptor gilt als zentraler molekularer Angriffspunkt klassischer Psychedelika. Besonders stark wird er auf Pyramiden-Neuronen der fünften Schicht der Großhirnrinde exprimiert.
Bislang war unklar, ob dieselben Nervenzellen sowohl die psychedelischen Effekte als auch die Veränderungen neuronaler Verschaltungen vermitteln. Die interessanten Ergebnisse ihrer Arbeit publizierten die Forschenden jetzt im Fachjournal »Nature Neuroscience«.
Mithilfe der In-vivo-Zweiphotonenmikroskopie verfolgten die Forschenden über mehrere Wochen die strukturellen Veränderungen dendritischer Dornenfortsätze, der sogenannten Spines, im somatosensorischen Kortex von Mäusen. Diese winzigen Ausstülpungen der Dendriten bilden überwiegend die postsynaptischen Strukturen erregender Synapsen und gelten als wichtige morphologische Korrelate neuronaler Plastizität.
Bereits eine einmalige Psilocybin-Gabe führte zu einer deutlichen Zunahme neu gebildeter Spines. Besonders bemerkenswert war, dass diese Veränderungen nicht auf eine kurzfristige Vermehrung synaptischer Kontakte beschränkt blieben.
Während in der Kontrollgruppe der Versuchstiere nach 21 Tagen lediglich 29,3 Prozent der neu entstandenen Spines erhalten waren, betrug dieser Anteil nach Psilocybin-Behandlung 48 Prozent. Gleichzeitig beschleunigte der Wirkstoff die strukturelle Reifung neuer synaptischer Kontakte. Der Anteil pilzförmiger, als besonders stabil geltender Spines stieg von 2,2 auf 28,4 Prozent.
Allerdings zeigte sich auch eine zweite, bislang weniger beachtete Wirkung: Psilocybin förderte langfristig die Eliminierung bereits vorhandener Spines. Der Wirkstoff bewirkte somit nicht einfach eine dauerhafte Zunahme synaptischer Verbindungen, sondern eine umfassendere Reorganisation neuronaler Netzwerke. Neue Kontakte wurden bevorzugt stabilisiert, während bestehende Verbindungen teilweise abgebaut wurden. Die Forschenden interpretieren dies als Hinweis auf einen anhaltenden Umbau neuronaler Schaltkreise.
Besonders ausgeprägt waren die Effekte bei Mäusen, die zuvor drei Wochen lang einem unvorhersehbaren milden Stress ausgesetzt worden waren. Bei diesen Tieren steigerte Psilocybin nicht nur die Neubildung synaptischer Strukturen, sondern normalisierte auch die stressbedingt erhöhte Eliminationsrate vorhandener Spines. Dadurch fiel der Nettozuwachs synaptischer Kontakte deutlich stärker aus als bei unbelasteten Kontrolltieren. Diese Beobachtung könnte für die Entwicklung antidepressiver Therapien von besonderer Bedeutung sein, da chronischer Stress mit Veränderungen synaptischer Verschaltungen in Verbindung gebracht wird.
Den entscheidenden mechanistischen Nachweis erbrachten die Forschenden durch genetisch veränderte Mausmodelle. In einer Versuchsreihe wurde der 5-HT2A-Rezeptor vollständig ausgeschaltet und anschließend ausschließlich in den Pyramiden-Neuronen der kortikalen Schicht 5 wiederhergestellt. Unter diesen Bedingungen konnte Psilocybin erneut die Bildung und Stabilisierung dendritischer Spines fördern. Die für Psychedelika typische Kopfzuckreaktion blieb bei den behandelten Tieren dagegen aus.
Im umgekehrten Experiment entfernten die Forschenden den Rezeptor selektiv aus diesen Pyramidenneuronen. Nun verlor Psilocybin seine Fähigkeit, die untersuchte synaptische Neubildung anzuregen. Die Kopfzuckreaktion trat jedoch weiterhin auf.
Damit zeigen diese Experimente, dass die Aktivierung des 5-HT2A-Rezeptors in Pyramidenneuronen der Schicht 5 für die untersuchten neuroplastischen Effekte notwendig und hinreichend ist, nicht jedoch für die Psychedelika-typische Verhaltensreaktion. Offenbar werden beide Wirkkomponenten über unterschiedliche neuronale Zellpopulationen beziehungsweise Schaltkreise vermittelt.
Pharmakologisch ist diese Unterscheidung hochinteressant. Bereits heute werden Substanzen entwickelt, die strukturell mit klassischen Psychedelika verwandt sind, aber keine oder deutlich abgeschwächte halluzinogene Eigenschaften besitzen. Dazu gehören beispielsweise Tabernanthalog, ein Analogon von 5-Methoxy-DMT, sowie das LSD-Derivat 2-Br-LSD (BOL-148). Beide Substanzen können in präklinischen Modellen neuroplastische Veränderungen auslösen, ohne die für klassische Psychedelika charakteristischen Verhaltensreaktionen hervorzurufen.
Allerdings mahnen die Forschenden zur Vorsicht bei der Interpretation. Die Kopfzuckreaktion von Mäusen gilt zwar als etabliertes experimentelles Korrelat des halluzinogenen Potenzials serotonerger Psychedelika, erlaubt aber keine unmittelbaren Aussagen über subjektive Halluzinationen beim Menschen. Zudem wurde in der Studie weder eine antidepressive Wirksamkeit noch ein Zusammenhang zwischen den beobachteten synaptischen Veränderungen und einer klinischen Besserung untersucht.
Dennoch unterstützt die Arbeit die Vorstellung, dass ihre möglicherweise therapeutisch relevanten neuroplastischen Eigenschaften nicht zwangsläufig an halluzinogene Wirkungen gekoppelt sein müssen. Langfristig könnte dies die Entwicklung sogenannter Psychoplastogene vorantreiben: Arzneistoffe, die neuronale Netzwerke gezielt reorganisieren, ohne gleichzeitig intensive psychedelische Erfahrungen auszulösen.
Psilocybin, der psychoaktive Inhaltsstoff von Psilocybe-Pilzen, hat sich zu einem Eckpfeiler der modernen psychedelischen Renaissance entwickelt. Es wirkt als Psychoplastogen, hat aber zugleich einen psychedelischen Effekt. Dennoch hat die US-amerikanische Zulassungsbehörde FDA Psilocybin mittlerweile den Status eines »Breakthrough Therapy«-Medikaments für behandlungsresistente Depressionen und schwere depressive Störungen verliehen.
