Was kann erhöhte Leberwerte auslösen?

Erhöhte Leberwerte sind häufig und ihre Abklärung ist eine wichtige Aufgabe in der täglichen ambulanten wie stationären Patientenversorgung (31). Häufig sind betroffene Personen beschwerdefrei. Es können aber auch Symptome wie Abgeschlagenheit (Fatigue), Juckreiz (Pruritus), abdominelle Beschwerden und Schmerzen, Diarrhö, Gelbfärbung von Skleren und Haut ­(Ikterus), bierbrauner Urin und acholischer, heller Stuhl, Blutungszeichen und Verwirrtheitszustände (Enzephalo­pathie) auftreten.

Eine detaillierte Anamnese, körper­liche Untersuchung, gute Basisdiagnostik mit anschließender weiterführender Spezialdiagnostik sowie bildgebende Verfahren wie Sonografie und Elastografie sind für Diagnose, Therapie und Prognose entscheidend (Grafik). Auch bei beschwerdefreien Patienten mit ­erhöhten Leberwerten in Routinekon­trollen sollte eine Abklärung erfolgen, um mögliche Folgeschäden wie Leber­fibrose oder -zirrhose abzuwenden.

Wichtige Ursachen sind nicht-alkoholische Fettlebererkrankung, alkoholische Leberschädigung, Virushepatitiden, metabolische Erkrankungen wie Hämochromatose, aber auch autoimmune Erkrankungen wie Autoimmunhepatitis, primär biliäre Cholangitis und primär sklerosierende Cholangitis.

Zu den klassischen laborchemischen Leberparametern gehören:

• Aspartat-Aminotransferase (AST), synonym: Glutamat-Oxalacetat-Trans­aminase (GOT)

• Alanin-Aminotransferase (ALT), synonym: Glutamat-Pyruvat-Transaminase (GPT)

• γ-Glutamyltransferase (γ-GT)

• Bilirubin

• Albumin

• International Normalized Ratio (INR)

ALT und AST werden auch unter dem Überbegriff Transaminasen zusammengefasst. AP, γGT und Bilirubin ­stellen die sogenannten Cholestase-Parameter dar. Aufschluss über die Funktionsleistung der Leber geben die Syntheseparameter Albumin und INR.

Bei 95 Prozent aller Patienten mit Lebererkrankungen ist mindestens ­einer der Werte AST, ALT oder γGT erhöht, sodass die meisten Patienten durch die Bestimmung dieser Werte erkannt werden (8). Die aktuell verwendeten Referenzwerte stufen Experten jedoch als zu hoch ein, da in der Vergangenheit – mangels der heutigen Kenntnisse einer höheren Prävalenz ­viraler Hepatitiden sowie nicht-viraler Erkrankungen wie NAFLD (non-alcoholic fatty liver disease) und alkoholischer Leberschädigung – auch bereits erkrankte Kontrollpersonen einbezogen wurden (10, 19). So wurden anhand ­gesunder Blutspender für die ALT (GPT) neue Cut-off-Werte von 19 U/L für Frauen (bisher 30 bis 35 U/L) und 30 U/L für Männer (bisher 40 bis 50 U/L) vorgeschlagen (19).

Wichtig zu wissen: Selbst normwertige Leberwerte können mit einer fortgeschrittenen Leberfibrose oder sogar -zirrhose assoziiert sein und schließen eine relevante Lebererkrankung nicht aus. Zusätzlich variieren die Leberparameter abhängig von Geschlecht, Alter und auch Nahrungsaufnahme. Nach starker körperlicher Anstrengung, längeren Fastenperioden, bei erhöhter Proteinzufuhr oder postprandial können die Transaminasen falsch erhöht sein.

Bei Hepatopathien kann es zu bestimmten Mustern bei der Erhöhung der verschiedenen Parameter kommen, die auch differenzialdiagnostisch relevant sind. Man unterscheidet insbesondere:

• hepatitisches Bild: Erhöhung von AST und ALT (Transaminasen),
• cholestatisches Bild: Erhöhung von γGT, AP und Bilirubin (Cholestase-­Parameter),
• gemischtes Bild: erhöhte Transaminasen und Cholestase-Parameter.

Das Verhältnis von ALT und AP, als ­sogenannter R(atio)-Wert angegeben, wird zur Einteilung in die verschiedenen Formen verwendet. Der R-Wert ­berechnet sich aus dem Verhältnis von ALT zum oberen Normwert (ULN: upper limit of normal) der ALT in Relation zum Verhältnis von AP zum oberen Normwert der AP (Grafik). Werte oberhalb von 5 werden als hepatitisches Bild, Werte unterhalb von 2 als cholestatisch angesehen.

Das Enzym ALT ist weitgehend leberspezifisch und im Zytoplasma der Leberparenchymzellen, den Hepato­zyten, lokalisiert. Daher ist die ALT ein sensitiver Marker, der bereits bei ­geringgradiger Parenychmschädigung der Leber im Serum nachweisbar ist.

Die AST ist dagegen vornehmlich mitochondrial lokalisiert. Da Mitochondrien erst bei schwerer Leberzellschädigung betroffen sind, hat dieses Enzym einen prädiktiven Wert hinsichtlich der Schwere der Zellnekrose. Anzumerken ist, dass die AST aufgrund ihrer Expression in weiteren Zellen wie Herz- und Skelettmuskel sowie Erythrozyten eine geringe Organspezifizität hat.

Eine weitere Einschätzung über den Grad der Leberschädigung gibt der De-Ritis-Quotient, der als Verhältnis von AST zu ALT gebildet wird. Werte unter 1 zeigen geringere Schäden an, zum Beispiel bei Fettlebererkrankung oder Virus­hepatitis. Werte größer als 1 weisen auf schwerere Schäden wie bei fulminanter Hepatitis oder Leberzirrhose hin.

Die Parameter γGT und AP spiegeln eine Cholestase wider, da beide Enzyme in den Gallengangsepithelien lokalisiert sind. Die γGT weist eine sehr niedrige Leberspezifität auf, da sie in zahlreichen Organen wie Niere oder Pankreas sogar höher exprimiert wird als in der Leber. Das Enzym überträgt Glutathion-Moleküle auf Peptide und dient dem Abbau reaktiver Sauerstoffspezies, die bei oxidativem Stress vermehrt auftreten. Eine isoliert erhöhte γGT weist somit primär nicht auf eine Lebererkrankung, sondern meist auf andere Erkrankungen wie Diabetes mellitus oder metabolisches Syndrom hin. Erst in Kombination mit erhöhten Transaminasen, AP und/oder direktem Bilirubin sollte dieser Laborwert an hepatobiliäre Erkrankungen denken lassen.

Die AP wird neben dem Gallengangsepithel auch in Knochen und Plazenta exprimiert. Somit ist eine isolierte Erhöhung in der Schwangerschaft physiologisch. Unabhängig von einer Schwangerschaft sollte das Isoenzym Knochen-AP bestimmt werden. Auch bei der AP gilt, dass erst in Kombination mit γGT und/oder direktem Bilirubin von einer Cholestase gesprochen wird.

Die als Ikterus bezeichnete Gelbfärbung verschiedener Gewebe, zum Beispiel von Skleren, Haut und Schleimhäuten, entsteht infolge erhöhter Bilirubin-Konzentrationen im Blut. Sichtbar ist ein Skleren-Ikterus etwa ab einer Konzentration von 2 mg/dL.

Bilirubin ist ein Abbauprodukt von Hämoglobin, wird in Leberzellen glucuronidiert und unter anderem als Bilirubin-Diglucuronid über die Gallenflüssigkeit ausgeschieden. Laborchemisch wird zwischen dem indirekten, unkonjugierten, an Albumin gebundenen Bilirubin und dem direkten, mit Glucuronsäure konjugierten Bilirubin unterschieden. Dementsprechend kann die Ursache ­eines Ikterus je nach Erhöhung einer der Fraktionen differenziert werden in prä- (zum Beispiel Hämolyse), intra- (verschiedene Lebererkrankungen) und posthepatische Ursachen (zum Beispiel Abflussstörungen der Galle durch Gallengangssteine oder Tumoren). Eine Bilirubin-Erhöhung und Ikterus sind also nicht immer die Folge einer primären Lebererkrankung.

Erhöhte Leberwerte finden sich in der Allgemeinbevölkerung relativ häufig. In einer systematischen Übersichtsarbeit von 37 Studien unterschiedlicher Nationen zwischen 2000 bis 2014 waren etwa 10 bis 20 Prozent der untersuchten Personen (20) betroffen. In den USA zeigte eine Auswertung von etwa 15.000 Personen eine erhöhte ALT und γGT bei jeweils etwa 13 Prozent (22). Populationsbasierte Studien aus Deutschland (Gutenberg-Herz-Studie, SHIP-Studie) ergaben erhöhte Leberwerte, insbesondere der ALT, bei jedem vierten bis fünften Probanden (1, 24).

Erhöhte Leberwerte sind prognostisch relevant, da sie mit einer deutlich erhöhten Mortalität einhergehen (22, 27). An mehr als 140.000 asiatischen Patienten wurde gezeigt, dass bereits Patienten mit hochnormalen ALT- und AST-Werten eine bis zu 18-fach erhöhte leberassoziierte Mortalität aufweisen (12). Laut zahlreicher Studien stellt eine isolierte Erhöhung der γGT einen kardiovaskulären Risikomarker dar (11).

Die häufigste Ursache erhöhter Trans­aminasen in Deutschland ist mittlerweile die nicht-alkoholische Fettleber­erkrankung (NAFLD, non-alcoholic fatty liver disease) (7). Die Prävalenz in der Allgemeinbevölkerung westlicher Na­tionen schwankt zwischen 20 und 30 Prozent (21). Bei der NAFLD wird zwischen der reinen Fettleber (Steatosis hepatis) und der bei etwa 10 bis 20 Prozent der Patienten auftretenden nicht-alkoholischen Steatohepatitis (NASH) unterschieden.

Pathogenetisch werden aufgrund einer Überernährung oder Risikofaktoren wie einer diabetischen Stoffwechsellage vermehrt Lipide in Hepatozyten eingelagert, wodurch eine Leberzellverfettung (Steatose) entsteht. Die molekularen Mechanismen, die bei 10 bis 20 Prozent der Fettleber-Patienten zu einer Entzündung führen, sind bisher nur unzureichend geklärt und ­Gegenstand zahlreicher Forschungsprojekte (21).

Neben der NAFLD, die vor allem mit dem metabolischen Syndrom (Adipositas, arterielle Hypertonie, Dyslipoproteinämie und Insulinresistenz) assoziiert ist, gibt es zahlreiche weitere Gründe für eine Steatose. Die zweithäufigste Ursache ist erhöhter Alkoholkonsum, wobei der Grenzwert entsprechend der deutschen S2k-Leitlinie für Frauen bei 10 g/Tag und für Männer bei 20 g/Tag festgelegt wurde. Diese Menge entspricht etwa 0,25 L (für Frauen) oder 0,5 L Bier für Männer. Bei Patienten, die dauerhaft mehr als dieses Quantum trinken, spricht man von einer alkoholischen Fettlebererkrankung (AFLD).

Daneben sind weitere Erkrankungen wie eine HCV-Infektion mit dem Genotyp 3 oder die Kupfer-Speicherkrankheit Morbus Wilson mit einer ­Steatosis hepatis assoziiert. Auch zahlreiche Medikamente können eine ­Leberverfettung verursachen, etwa Glucocorticoide, Methotrexat, Tamoxifen, Valproinsäure, Tetracycline, Nukleosidanaloga oder Amiodaron. Die Höhe der Transaminasen lässt jedoch keinen sicheren Rückschluss auf das Ausmaß der Entzündung und der Fibrose sowie den Verlauf der Erkrankung zu. Die ­Diagnose wird mittels Leberbiopsie ­gestellt (21).

Die chronischen Hepatitis-B- und -C-Virusinfektionen sind die dritthäufigste Ursache erhöhter Leberwerte. In Deutschland sind Schätzungen zufolge je Entität zwischen 300.000 und 500.000 Personen betroffen. Im Vergleich zu anderen europäischen Ländern besteht zwar eine niedrige Seroprävalenz von etwa 0,3 Prozent für diese Infektionen (31), man darf aber von einer hohen Dunkelziffer ausgehen. Zudem kennen bis zu 90 Prozent der Betroffenen ihren Erkrankungsstatus nicht, was eine Eradikation der HCV-Infektion trotz der mittlerweile extrem guten ­Heilungsmöglichkeiten deutlich erschwert. Vor allem Risikokollektive wie Patienten mit Migrationshintergrund, Drogenabhängige, Gefängnisinsassen, homosexuelle Männer und Patienten nach Bluttransfusionen sollten serologisch untersucht werden (28).

Auch genetisch bedingte Erkrankungen der Leber können Leberwerte erhöhen. Hierzu zählen die Hämochromatose (Eisenspeicherkrankheit), die die häufigste vererbte Erkrankung der Leber darstellt mit einer Prävalenz von 1:500 bis 1:200 in Europa und bis zu 250.000 homozygoten Genträgern in Deutschland. Allerdings ist die Pene­tranz besonders bei Frauen aufgrund der Regelblutungen deutlich ­geringer. Seltenere genetische Erkrankungen der Leber sind Morbus Wilson oder der ­α1-Antitrypsin-Mangel.

Eine seltene, aber wichtige Differenzialdiagnose sind Autoimmunerkrankungen wie Autoimmunhepatitis (AIH), primär biliäre Cholangitis (PBC), primär sklerosierende Cholangitis (PSC) und IgG4-assoziierte Cholangiopathie. Laborchemisch können erhöhte Immunglobulin-Fraktionen sowie bestimmte Autoantikörper hinweisend sein.

Eine zunehmend wichtige Differen­zialdiagnose ist die arzneimitteltoxische Hepatopathie, die im angloamerikanischen Raum auch als »DILI« (drug-induced liver injury) bezeichnet wird. Zahlreiche Medikamente, Nahrungsergänzungsmittel und Phytotherapeutika können ein DILI auslösen (Tabellen 1 und 2).

In der Vergangenheit gab es zahlreiche Medikamente, die wegen einer Hepatotoxizität gar nicht erst zugelassen wurden oder ­deren Zulassung ganz zurückgezogen beziehungsweise deren Indikation eingeschränkt wurde. Während in den USA und Europa konventionelle Medikamente die Hauptursachen arzneimitteltoxischer Hepatopathie sind, wird diese in Asien vorwiegend durch komplementärmedizinische Stoffe sowie Nahrungsergänzungsmittel verursacht (29).

Zur Inzidenz des DILI liegen bisher wenige Daten vor. Aus zwei popula­tionsbasierten Studien lässt sich ein Auftreten von 14 bis 19/100.000 Einwohnern abschätzen (5, 25). Sowohl in Europa als auch in den USA ist die arzneimitteltoxische Hepatopathie die häufigste Ursache für akutes Leberversagen (14, 18).

Prinzipiell werden bei der medikamenteninduzierten Lebertoxizität zwei ­Mechanismen klassifiziert.

Die sogenannte intrinsische oder ­direkte Toxizität ist typischerweise ­dosisabhängig und beginnt kurz, meist innerhalb von Stunden bis Tagen nach Therapiestart (9). Der Effekt ist voraussagbar, da er bei einem großen Teil der Personen auftritt, die das Medikament einnehmen.

Bekanntestes Beispiel ist Paracetamol, das mit über 50 Prozent der Fälle den häufigsten Grund für akutes Leberversagen in den USA und Teilen Europas darstellt (9). Das Bundesinstitut für Risikobewertung (BfR) stuft Paracetamol daher als gefährlich ein. Die leberschädigende Wirkung kann tödlich sein und bei Überschreiten der Tageshöchstdosis von 50 mg/kg Körpergewicht eintreten. Dies entspricht 750 mg für ein 15 kg schweres Kind. Die deutschen Giftinformationszentren weisen jedoch darauf hin, dass nach einer einmaligen Paracetamol-Überdosis unter 150 mg/kg ohne Therapie beim Gesunden keine Leberschädigung zu erwarten sei. Bei Risikopatienten wie Früh- und Neugeborenen sowie Kleinkindern mit hohem Fieber und Appetitlosigkeit liege die toxische Dosis bei größer/gleich 100 mg/kg (Mitteilung des GGIZ Erfurt).

Die idiosynkratische Lebertoxizität ist dagegen dosisunabhängig, von variabler Latenzzeit und nicht vorhersehbar. Dennoch besteht meist eine Dosisschwelle von 50 bis 100 mg/Tag. Die Latenzzeit bis zum Eintreten der Toxizität kann von Tagen bis hin zu Monaten dauern. Nur ein kleiner Teil der Personen, die diese Medikamente einnehmen, ist betroffen; der Grund dafür ist unklar. Für beide Toxizitätsformen sind wichtige Medikamente in Tabelle 2 zusammengefasst.

Die intrinsische und die idiosynkratrische Schädigung zeigen pathophysiologisch einige gemeinsame Eigenschaften. Bei beiden Toxizitätsformen sind die chemischen Eigenschaften der Medikamente wichtig, insbesondere Lipophilie und hepatische Biotransformation. Hierdurch kann die Leber reaktiven Metaboliten ausgesetzt werden, die potenziell kovalent an Proteine binden. In der Folge kommt es zu oxidativem Stress, zur Aktivierung verschiedener Signaltransduk­tionswege, zum Beispiel von MAP-Kinasen (MAP: mitogen-activated protein), zu Dysfunktion von Zellorganellen und gestörter Gallesekretion.

In der Summe können diese Mechanismen zum Zelltod, zum Beispiel durch Apoptose oder Nekrose führen. Es ist jedoch auch möglich, dass Anpassungsreaktionen einsetzen, die die schädigenden Vorgänge reduzieren, sodass kein oder nur ein geringfügiger Leberschaden entsteht. Diese Stress­reaktion kann aber angeborene Immunmechanismen aktivieren, die bei prädisponierten Personen im Rahmen einer idiosynkratischen Toxizität ebenfalls das erworbene Immunsystem unter Beteiligung von HLA-Proteinen ­aktivieren können. Diese Reaktion kann daher auch mit einer immunvermittelten Systemreaktion wie Fieber, Exanthem und Lymphadenopathie einhergehen.

Für Paracetamol ist der Toxizitätsmechanismus detailliert geklärt. Hier entsteht in der hepatischen Biotransformation über das Cytochrom-P450-Enzym CYP2E1 ein reaktiver Metabolit (N-Acetyl-p-benzochinonimin, NAPQI), der durch Konjugation mit Glutathion entgiftet wird. Ist die Glutathion-Reserve aufgebraucht, kann NAPQI an mitochondriale Proteine binden, wodurch vermehrt reaktive Sauerstoffspezies (ROS) produziert werden. Dies schaltet den MAP-Kinase-Signalweg an, der wiederum ein weiteres Enzym, die c-Jun-N-terminale Kinase aktiviert. Dies verstärkt den oxidativen Stress in den Mitochondrien; sie werden durchlässiger und setzen mitochondriale Proteine frei. Diese wiederum können nukleäre DNA schädigen, den ATP-Verbrauch erhöhen und schließlich eine Leberzellnekrose verursachen (9). Zusätzliche Medikation, Fasten, systemische Erkrankungen und chronischer ­Alkoholabusus erniedrigen möglicherweise über die Beeinflussung von ­CYP2E1 die Toxizitätsschwelle für Par­acetamol.

Verschiedene genetische und andere Risikofaktoren einer medikamentös toxischen Leberschädigung sind in Tabelle 3 zusammengefasst. Fortgeschrittenes Alter hing in einigen Studien mit einem erhöhten Risiko für ein DILI zusammen (5), insbesondere bei bestimmten Medikamenten wie Isoniazid (26). Frauen sind stärker gefährdet; 90 Prozent der Patienten mit fulminanten Verläufen sind weiblich (2, 17).

Eine über 50-prozentige hepatische Metabolisierung von Arzneistoffen erhöht signifikant deren mögliche Hepatotoxizität (13). Auch Interaktionen können, unter anderem durch Beeinflussung des CYP450-Systems, einen Risikofaktor darstellen.

Prinzipiell konnte bisher nicht gezeigt werden, dass Patienten mit bestehenden Lebererkrankungen per se ein erhöhtes Risiko für eine Arzneimitteltoxizität der Leber aufweisen (23). Jedoch kann eine bestehende arzneimitteltoxische Hepatopathie bei diesen Patienten schwerer und komplizierter verlaufen. Vor allem in den USA wurde ein höheres Risiko für eine idiosynkratische Lebertoxizität bei Patienten mit afroamerikanischer (vor allem Cotrimoxazol, Phenytoin) und kaukasischer Herkunft (vor allem Amoxicillin-Clavulansäure) (6) festgestellt.

Daneben sind bestimmte genetische Faktoren als Risikofaktoren einer DILI bekannt. Hier wurden insbesondere Polymorphismen bestimmter HLA-Proteine identifiziert, die für indivi­duelle Medikamenten-Toxizitäten eine starke Assoziation zeigen, etwa Flu­cloxacillin und HLA-B*5701 (3).

Die arzneimitteltoxische Hepatopathie wird meist als Ausschlussdiagnose festgestellt. Daher ist eine genaue Anamnese bezüglich möglicher Noxen (Beginn, Dauer, zeitlicher Zusammenhang zum Auftreten der Leberwerterhöhung oder von Symptomen) essenziell. Laborchemisch lassen sich je nach Höhe der Leberwerte ein hepatozelluläres, cholestatisches oder gemischtes Bild unterscheiden und Differenzialdiagnosen etwas eingrenzen oder mittels ­gerichteter Labordiagnostik oder Bildgebung weiter abklären. Spezifische Biomarker, die einen medikamentös toxischen Leberschaden möglichst früh und genau anzeigen, sind bisher nicht validiert. Allerdings wurden in einigen Humanstudien erhöhte Werte für ­microRNA 122 und Glutamatdehydrogenase gezeigt (9).

Die wichtigste Maßnahme ist das schnelle Absetzen des potenziell kausalen Agens sowie die Meidung anderer hepatotoxischer Substanzen. Bei ­einer Intoxikation mit Paracetamol (N-Acetylcystein) und Valproat (L-Carnitin) gibt es intravenöse Behandlungsoptionen (9). Auch bei Leberversagen aufgrund einer idiosynkratischen Toxizität kann die Behandlung mit N-Acetylcystein das transplantationsfreie Überleben verbessern, sodass dies bei schwerer betroffenen Patienten empfohlen wird (15).

Für Glucocorticoide sind die Daten uneinheitlich, jedoch können diese ­aufgrund ihrer antiinflammatorischen Eigenschaften extrahepatische Hypersensitivitätsreaktionen verbessern (30). Eine Indikation haben Glucocorticoide in der Behandlung von Toxizitätsreak­tionen, die durch Immuntherapeutika wie Tyrosinkinase-Inhibitoren oder Checkpoint-Inhibitoren ausgelöst werden. Ursodeoxycholsäure kann probatorisch bei cholestatischen Verläufen eingesetzt werden, jedoch liegen hierzu keine validierten Studiendaten vor.

Bei den meisten Patienten normalisieren sich im Verlauf die Leberparameter und -funktion. Bestimmte Faktoren sind mit einer negativen Prognose assoziiert. Hierzu zählen ein erhöhtes Gesamtbilirubin (über 2,5 mg/dL) sowie eine ALT oberhalb des fünffachen Normwerts, was der Hepatologe Hy Zimmerman bereits 1987 beschrieb (Hy’s Law). Dies wurde in aktuelleren Studien bestätigt, in denen ein Ikterus mit einer erhöhten Rate an Transplantation und Mortalität assoziiert war (4).

Weitere negative Faktoren sind die Fortführung der Noxe bei bestehender Leberfunktionseinschränkung, eine Do­ sis oberhalb von 50 bis 100 mg/Tag, idiosynkratische Genese sowie die Schwere der Organinsuffizienz, unter anderem Koagulopathie und Enzephalopathie.

Die arzneimitteltoxische Hepatopathie ist heutzutage bei zunehmender Polypharmazie und einem wachsenden Markt für Phytotherapeutika und Nahrungsergänzungsmittel eine wichtige Differenzialdiagnose bei erhöhten Leberwerten, akuter Hepatitis und akutem Leberversagen. Eine genaue Anamnese, insbesondere auch der zeitliche Rahmen der Einnahme möglicher Noxen, ist daher bei jedem Patienten mit erhöhten Leberwerten nötig. Dies ist entscheidend, um das auslösende Medikament absetzen und somit die Gefahr für eine schwere Leberschädigung minimieren zu können. Patienten mit schweren Verläufen und fulminantem Leberversagen sollten laborchemisch und klinisch möglichst genau überwacht werden; eventuell ist sogar eine Lebertransplantation notwendig.