Wann kommt es zur Kristallbildung?

Sowohl Prednisolon als auch Predni­solonacetat zählen bei kutaner Anwendung zu den schwach wirksamen Glucocorticoiden. Sie sind in ihrer Wirkstärke vergleichbar und können daher im Bedarfsfall ohne Umrechnung gegeneinander ausgetauscht werden. Typische Anwendungskonzentrationen liegen im Bereich von 0,1 bis 1 Prozent. Häufig wird für wasserhaltige Zubereitungen die Esterform bevorzugt, da das Prednisolonacetat so gut wie wasserunlöslich ist, suspendiert vorliegt und daher ­keine Gefahr der Umkristallisation ­besteht. Weiterhin ist der Ester stabiler gegenüber Zersetzungsreaktionen an der Dihydroxy­aceton-Seitenkette als die Alkoholform. Dies ist vor allem im neutralen bis schwach basischen Milieu relevant.

Das DAC/NRF enthält keine standardisierte Rezepturvorschrift für eine Creme mit Prednisolon. In der Praxis kommt der Wirkstoff jedoch häufig in freien Rezepturen zum Einsatz, teilweise kombiniert mit Antiseptika, Antibiotika oder Antimykotika. Häufige Partner sind Harnstoff, Salicylsäure und Zinkoxid. Die Stabilität von Prednisolon und Prednisolonacetat bei Kombination mit Salicylsäure ist seitens des ZL bereits in einer früheren Untersuchung gezeigt worden. Der als Orientierungshilfe gedachte »rezeptierbare pH-­Bereich« für Predni­solon liegt bei 3 bis 6,5 (bis pH 7 für Prednisolonacetat). Das DAC/NRF empfiehlt für potenziell problematische ­Rezepturen die Stabilisierung durch ­Lagerung im Kühlschrank, Vermeidung löslichkeitserhöhender Zusätze wie ­Alkohole oder Propylenglycol, pH-­Regulation oder Schwermetall-­Komplexierung, zum Beispiel durch Natriumedetat.

Das ZL hat in Kooperation mit dem DAC/NRF die Stabilität des Wirkstoffs, beispielhaft in 0,25-prozentiger Konzentration, in Cremes unterschied­lichen Wassergehaltes und Emulsionstyps überprüft (Tabelle 1). Zudem wurde der Einfluss unterschiedlicher Lagerungsbedingungen untersucht.

Die Herstellung der Zubereitungen erfolgte mittels Fantaschale aus Metall und Pistill. Als Anreibemittel für das Corticoid wurden für die Zubereitungen 1, 4 und 7 Dickflüssiges Paraffin, für die Zubereitungen 5, 6 und 8 Glycerol 85 %, für Zubereitung 2 Raffiniertes Erdnussöl und für Zubereitung 3 Mittelkettige Triglyceride verwendet.

Die Prüfmuster wurden in Aluminiumtuben abgefüllt und unter folgenden Bedingungen gelagert:

Kühlschrank: 2 – 8 °C

Klimaschrank: 25 °C; 60 % relative Feuchte (r. F.)

Die mikroskopische Untersuchung auf Kristalle erfolgte im polarisierten Licht bei 2,5-facher und 10-facher Vergrößerung. Die Belichtungszeit und Schichtdicke der Präparate wurde an die ­jeweilige Grundlage angepasst. Die Überprüfung fand direkt nach der ­Herstellung und zu den Zeitpunkten t₁ (1 Tag), t₃ (3 Tage), t₇ (7 Tage), t₁₄ (14 Tage) und t₂₈ (28 Tage) und nach drei und sechs Monaten (t₃M und t₆M) statt.

Prednisolon war nur in der Weichen Creme DAC und der Wollwachsalkoholcreme DAB physikalisch stabil. In diesen Grundlagen fand keine Bildung der typischen nadelförmigen Kristalle des Prednisolon-Sesquihydrats statt. In der ebenfalls lipophilen Hydrophoben Basiscreme DAC war eine Umkristallisation erst nach einer Woche zu sehen. Im Unterschied dazu waren in den stark wasserhaltigen, hydrophilen Grundlagen Wasserhaltiges Liniment SR DAC und Anionische hydrophile Creme DAB (mit Propylenglycol) direkt nach der Herstellung nadelförmige Kristalle nachweisbar, in der Basiscreme DAC und der Nichtionischen ­hydrophilen Creme DAB bereits nach 24 Stunden.

Die erhaltenen Daten legen nahe, dass die Umkristallisation des Prednisolons in lipophilen W/O Systemen, auch bei hohem Wasseranteil, verzögert oder in weniger großem Ausmaß stattfindet als in O/W Systemen beziehungsweise in manchen Grundlagen sogar überhaupt nicht erfolgt. Die Kühlcreme DAB, die als Quasiemulsion eine Sonderstellung einnimmt, zeigte direkt zu Beginn kleine nadelförmige Kristalle insbesondere in den nur ­physikalisch eingearbeiteten Wassertröpfchen. Einen Überblick über die Kristallbildung gibt Tabelle 2.

Die erzielten Ergebnisse zeigten zu keinem Zeitpunkt eine Abhängigkeit von den jeweiligen Lagerungsbedingungen. Ebenso konnte die Aufbewahrung im Kühlschrank in keinem Fall das Kristallwachstum verhindern.

Im Fall von Rezepturen mit Prednisolon in Kombination mit wasserhaltigen, ­hydrophilen Systemen sowie mit der Kühlcreme DAB und der Hydrophoben Basiscreme DAB sollte die Einarbeitung des Wirkstoffs in Form des Esters, also als Prednisolonacetat, vorgenommen werden. Bei der Verordnung von Prednisolon in lipophilen Grundlagen kann der Wirkstoff – bei positiver Datenlage, wie für Weiche Creme DAC und Wollwachsalkoholcreme DAB – in der Alkoholform eingesetzt werden, auch wenn die Creme einen großen Wasseranteil enthält.