 |  | Theo Dingermann |
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03.11.2026 11:00 Uhr |
KRAS-Mutationen sind bekannte Treiber bei verschiedenen Tumoren. Mittlerweile sind zahlreiche Wirkstoffe in der Entwicklung, die das lange als »undruggable« geltende Target adressieren. / © Getty Images/wildpixel
Nahezu 40.000 Forschende und Kliniker reisten zwischen dem 23. und 27. Oktober 2026 nach Madrid, um sich auf dem Kongress der European Society for Medical Oncology (ESMO) 2026 über Innovationen im Bereich der Krebstherapie zu informieren. Sie bekamen in mehreren Vorträgen spannende neue Ergebnisse zu KRAS-Inhibitoren präsentiert. Insbesondere bei Lungen- und Pankreaskarzinomen eröffnen die neuen Substanzen weitere Behandlungsmöglichkeiten.
Das kleine GTP-bindende Protein KRAS gehört zu den wichtigsten molekularen Schaltern der Zellproliferation und ist bei zahlreichen Tumorerkrankungen durch Mutationen dauerhaft aktiviert. Mit Sotorasib und Adagrasib gelang erstmals die pharmakologische Hemmung der KRAS-G12C-Mutante. Sotorasib ist in der EU zugelassen, Adagrasib noch nicht.
Für besonderes Aufsehen beim ESMO sorgte die Phase-III-Studie Krascendo 1 mit dem KRAS-G12C-Inhibitor der nächsten Generation Divarasib von Roche. In der Studie wurde Divarasib direkt mit Sotorasib und Adagrasib verglichen. An der randomisierten Studie nahmen 338 Patienten mit vorbehandeltem, fortgeschrittenem nicht kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) teil.
Die Daten zeigen, dass Divarasib das mediane progressionsfreie Überleben von 5,7 auf 9,8 Monate verlängerte. Die objektive Ansprechrate stieg von 32,3 auf 58,4 Prozent. Beim Gesamtüberleben ergab sich ein deutlicher Vorteil für Divarasib: Die Patienten lebten unter dieser Therapie im Median etwa 18 Monate, gegenüber rund zwölf Monaten unter den bisherigen KRAS-Inhibitoren. Das Sterberisiko war relativ um 44 Prozent reduziert. Gleichzeitig traten schwere therapiebedingte Nebenwirkungen seltener auf (25 gegenüber 35 Prozent).
Auch bei der Erstlinientherapie KRAS-G12C-mutierter Lungenkarzinome zeichnen sich Fortschritte ab. Eli Lilly präsentierte aktualisierte Ergebnisse für Olomorasib in Kombination mit Pembrolizumab, mit oder ohne Chemotherapie. In einer Kohorte von 77 Patienten erreichte die Kombination mit Chemoimmuntherapie eine objektive Ansprechrate von 62 Prozent und ein medianes progressionsfreies Überleben von 11,6 Monaten.
Die Kombination ohne Chemotherapie zeigte ebenfalls anhaltende Aktivität. Eine Einschränkung ist jedoch, dass diese Ergebnisse bislang aus nicht randomisierten Untersuchungen stammen. Ob Olomorasib die etablierte Erstlinientherapie verbessert, müssen laufende Phase-III-Studien zeigen.
Die Entwicklung geht mittlerweile auch über die G12C-Mutation hinaus. Gerade beim Pankreaskarzinom, bei dem G12D und G12V wesentlich häufiger vorkommen, könnte die breitere RAS-Hemmung einen erheblichen therapeutischen Fortschritt bedeuten.
Das Unternehmen Incyte präsentierte frühe klinische Ergebnisse seines selektiven KRAS-G12D-Inhibitors INCB161734. In Kombination mit einem modifizierten FOLFIRINOX-Chemotherapie-Regime wurden bei Patienten mit metastasiertem Pankreaskarzinom bestätigte und noch nicht bestätigte Ansprechraten von bis zu 89 Prozent berichtet. Unter Kombination mit Gemcitabin und nab-Paclitaxel lagen die entsprechenden Werte bei bis zu 69 Prozent. Diese außergewöhnlich hohen Ansprechraten sind jedoch wegen der kleinen Patientenzahlen und des frühen Entwicklungsstadiums vorsichtig zu interpretieren. Eine randomisierte Phase-III-Studie soll die Ergebnisse überprüfen.
Einen weiteren wichtigen Entwicklungsschritt stellt Daraxonrasib von Revolution Medicines dar. Anders als mutationsspezifische Inhibitoren richtet sich dieser Wirkstoff gegen mehrere aktive RAS-Varianten. Er stabilisiert einen Komplex mit dem GTP-gebundenen RAS-Protein und blockiert dadurch dessen Interaktion mit nachgeschalteten Effektoren.
In der Phase-III-Studie RASolute 302 verlängerte Daraxonrasib bei vorbehandeltem metastasiertem Pankreaskarzinom das mediane Gesamtüberleben gegenüber einer Standardchemotherapie von 6,7 auf 13,2 Monate. Das mediane progressionsfreie Überleben stieg von 3,6 auf 7,2 Monate. Auf dem ESMO wurden ergänzende Subgruppenanalysen vorgestellt, die einen Überlebensvorteil unter anderem bei KRAS-G12D- und KRAS-G12V-mutierten Tumoren zeigten. Die entscheidenden Phase-III-Ergebnisse waren allerdings bereits vor dem Kongress publiziert worden.
In den USA erhielt Daraxonrasib im August 2026 eine Zulassung für bestimmte Patienten mit metastasiertem Pankreaskarzinom. Auch die Europäische Arzneimittelagentur (EMA) hat Daraxonrasib zwischenzeitlich zur Zulassung empfohlen.
Neben den niedermolekularen Inhibitoren werden auch immunologische Strategien verfolgt. Die therapeutische KRAS-Vakzine Camupepimut (ELI-002 7P) soll T-Zell-Antworten gegen verschiedene mutierte KRAS-Proteine auslösen. In der randomisierten Phase-II-Studie AMPLIFY-7P bei operiertem Pankreaskarzinom wurde der primäre Endpunkt des krankheitsfreien Überlebens allerdings verfehlt. Explorative Analysen deuteten auf einen möglichen Nutzen hin, insbesondere nach Berücksichtigung prognostischer Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen. Ein klinischer Wirksamkeitsnachweis steht somit noch aus.
Die Ergebnisse des ESMO 2026 verdeutlichen einen grundlegenden Wandel der KRAS-gerichteten Onkologie. Ausgehend von der selektiven Blockade einzelner Mutanten entstehen zunehmend Wirkstoffe, die unterschiedliche Aktivierungszustände und mehrere RAS-Varianten erfassen. Gleichzeitig rücken Kombinationstherapien, Resistenzmechanismen und immunologische Ansätze in den Mittelpunkt.
Die größte Herausforderung bleibt, die teilweise beeindruckenden frühen Ansprechraten in langfristige Überlebensvorteile zu übersetzen. Dass dies grundsätzlich möglich ist, zeigen insbesondere die randomisierten Studien mit Divarasib und Daraxonrasib. KRAS entwickelt sich damit von einem lange als »undruggable« geltenden Onkogen zu einem der wichtigsten Angriffspunkte der modernen Präzisionsonkologie.
