 |  | Theo Dingermann |
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02.04.2026 12:30 Uhr |
Demgegenüber konnten mehrere Substanzen mit einem schützenden Effekt identifiziert werden. Während HSP90-Inhibitoren kurzfristig eine Stabilisierung der Zapfen bewirkten, zeigte sich langfristig ein gegenteiliger Effekt, was auf komplexe zeitabhängige Wirkmechanismen hinweist.
Als besonders interessante protektive Wirkstoffe identifizierten die Forschenden zwei Casein-Kinaseinhibitoren (CS-KI-1 und CS-KI-2). Diese entfalteten eine nachhaltige protektive Wirkung auf Zapfen und teilweise auch auf Stäbchen.
Den Forschenden gelang es auch, die zugrunde liegenden Zielstrukturen weiter einzugrenzen. So konnten sie zeigen, dass CS-KI-1 Mitglieder der Casein-Kinase-1-Familie hemmt, wobei insbesondere das Enzym CSNK1G1 als einen zentralen Mediator identifiziert wurde. Demgegenüber wirkt CS-KI-2 vermutlich über die MAP-Kinase 11 (MAPK11). Die funktionelle Relevanz dieser Targets wurde durch pharmakologische Inhibition sowie durch ein Abschalten der Genexpression (gene silencing) bestätigt. Dies deutet an, dass die aufgedeckten Signalwege eine direkte, zellintrinsische Rolle für das Überleben von Photorezeptoren besitzen.
Ergänzend zeigen transkriptomische Analysen, dass die protektiven Effekte mit einer Downregulation apoptotischer und inflammatorischer Signalwege sowie mit Veränderungen metabolischer Programme einhergehen. Insbesondere scheint die Hemmung der Casein-Kinase-1 antiapoptotische und entzündungshemmende Mechanismen zu aktivieren, während MAPK11-assoziierte Effekte eher metabolische Anpassungen betreffen.
Die Übertragbarkeit der Ergebnisse wurde sowohl in einem weiteren In-vitro-Modell, als auch in vivo validiert. In einem Mausmodell der Retinitis pigmentosa konnten etablierte Casein-Kinase-1-Inhibitoren sowie die beiden identifizierten Kinaseinhibitoren helfen, die retinale Struktur zu erhalten.
Insgesamt demonstriert die Studie das Potenzial großskaliger, zelltypspezifischer Screenings in humanen Organoidmodellen für die Identifikation krankheitsrelevanter Targets. Die Arbeit liefert nicht nur eine umfassende, frei verfügbare Datenressource zu photorezeptorwirksamen Substanzen, sondern etabliert auch die Casein-Kinase-1 als vielversprechenden Angriffspunkt für neuroprotektive Strategien bei Netzhaut-Erkrankungen.
