 |  | Theo Dingermann |
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02.04.2026 12:30 Uhr |
Gegen der Verlust von Photorezeptoren in der Netzhaut gibt es bislang kaum therapeutische Strategien. Die Forschung läuft aber. / © Adobe Stock/pixel-shot
Eine Ursache für Erblindung ist der Verlust von Zapfen-Photorezeptoren, etwa bei altersbedingter Makuladegeneration oder Retinitis pigmentosa. Trotz intensiver Forschung gibt es bislang keine effektiven Strategien zur langfristigen Erhaltung dieser Zellen. Dies könnte sich mittelfristig ändern. Denn Schweizer Forschende stelle ein neuartiges, zelltypspezifisches Screening-System Für Wirkstoffe vor, das auf humanen retinalen Organoiden basiert. Organoide sind dreidimensionale Miniorgane, mit deren Hilfe sich Wirkstoffscreenings sehr viel realistischer durchführen lassen als beispielsweise in Zellkultursystemen.
Das Team um Dr. Stefan E. Spirig vom Institut für Molekulare und Klinische Ophthalmologie in Basel, Schweiz, generierte rund 20.000 dreidimensionale Organoide, in denen die in der Makula konzentrierten Zapfen-Photorezeptoren, die für das Lesen, das Erkennen von Gesichtern und die Farbwahrnehmung unerlässlich sind, durch das grün-fluoreszierende Protein (GFP) selektiv markiert waren.
Durch Glukoseentzug erzeugten die Forschenden ein reproduzierbares Degenerationsmodell, das innerhalb von sieben Tagen zu einem Verlust von etwa 40 Prozent der Zapfen führte. Dies öffnete für das Forscherteam ein geeignetes Fenster, um protektive ebenso wie toxische Effekte von Wirkstoffen zu untersuchen. Die Ergebnisse dieser Arbeit veröffentlichten die Forschenden jetzt im dem Wissenschaftsjournal »Neuron«.
In einem umfangreichen Screening testeten die Forschenden mehr als 2700 Wirkstoffe an den retinalen Organoiden. Dabei zeigten sich klare Muster: Einige Wirkstoffklassen stellten sich als schädlich für Zapfen-Photorezeptoren heraus und weisen damit auf mögliche Sicherheitsrisiken hin. Mehrere andere Substanzen wurden hingegen identifiziert, die Zapfen-Photorezeptoren vor Degeneration schützen.
Besonders auffällig war die ausgeprägte Toxizität breit wirksamer Histondeacetylase-(HDAC)-Inhibitoren der Klassen I/II, die konsistent zu einem signifikanten Verlust von Zapfen führten. Histon-Deacetylasen fungieren als eine Art »Radiergummi« für epigenetische Acetylierungsmarkierungen an Lysinresten in den Histonen, die die genomische DNA stabilisieren. Die Entfernung der Acetylgruppen ermöglicht eine dichtere Packung des Chromatins und damit die Ausbildung von Heterochromatin, was zu einer Transkriptionsrepression führt.
Der Befund, dass sich HDAC-Inhibitoren auf Zapfen-Photorezeptoren toxisch auswirken, hebt die besondere Vulnerabilität dieser Zellen gegenüber epigenetischen Eingriffen hervor, was für die Entwicklung entsprechender Therapeutika in ganz anderen Indikationen bedeutend ist.
Demgegenüber konnten mehrere Substanzen mit einem schützenden Effekt identifiziert werden. Während HSP90-Inhibitoren kurzfristig eine Stabilisierung der Zapfen bewirkten, zeigte sich langfristig ein gegenteiliger Effekt, was auf komplexe zeitabhängige Wirkmechanismen hinweist.
Als besonders interessante protektive Wirkstoffe identifizierten die Forschenden zwei Casein-Kinaseinhibitoren (CS-KI-1 und CS-KI-2). Diese entfalteten eine nachhaltige protektive Wirkung auf Zapfen und teilweise auch auf Stäbchen.
Den Forschenden gelang es auch, die zugrunde liegenden Zielstrukturen weiter einzugrenzen. So konnten sie zeigen, dass CS-KI-1 Mitglieder der Casein-Kinase-1-Familie hemmt, wobei insbesondere das Enzym CSNK1G1 als einen zentralen Mediator identifiziert wurde. Demgegenüber wirkt CS-KI-2 vermutlich über die MAP-Kinase 11 (MAPK11). Die funktionelle Relevanz dieser Targets wurde durch pharmakologische Inhibition sowie durch ein Abschalten der Genexpression (gene silencing) bestätigt. Dies deutet an, dass die aufgedeckten Signalwege eine direkte, zellintrinsische Rolle für das Überleben von Photorezeptoren besitzen.
Ergänzend zeigen transkriptomische Analysen, dass die protektiven Effekte mit einer Downregulation apoptotischer und inflammatorischer Signalwege sowie mit Veränderungen metabolischer Programme einhergehen. Insbesondere scheint die Hemmung der Casein-Kinase-1 antiapoptotische und entzündungshemmende Mechanismen zu aktivieren, während MAPK11-assoziierte Effekte eher metabolische Anpassungen betreffen.
Die Übertragbarkeit der Ergebnisse wurde sowohl in einem weiteren In-vitro-Modell, als auch in vivo validiert. In einem Mausmodell der Retinitis pigmentosa konnten etablierte Casein-Kinase-1-Inhibitoren sowie die beiden identifizierten Kinaseinhibitoren helfen, die retinale Struktur zu erhalten.
Insgesamt demonstriert die Studie das Potenzial großskaliger, zelltypspezifischer Screenings in humanen Organoidmodellen für die Identifikation krankheitsrelevanter Targets. Die Arbeit liefert nicht nur eine umfassende, frei verfügbare Datenressource zu photorezeptorwirksamen Substanzen, sondern etabliert auch die Casein-Kinase-1 als vielversprechenden Angriffspunkt für neuroprotektive Strategien bei Netzhaut-Erkrankungen.
