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Stoffwechselengpass hält chronische Darmentzündungen aufrecht

Bei chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen (CED) bleibt in der Darmschleimhaut eine Entzündung bestehen, obwohl das Immunsystem versucht, diese unter Kontrolle zu bringen. Dabei scheint ein gestörter Stoffwechsel der essenziellen Aminosäure Tryptophan, der zu einem Energiemangel in wichtigen Immunzellen führt, eine Rolle zu spielen.

Das hat ein deutsch-amerikanisches Forschungsteam unter Beteiligung des Exzellenzclusters PMI – Präzisionsmedizin für chronische Entzündungserkrankungen an der Christian-Albrechts-Universität zu Kiel (CAU) herausgefunden und die Ergebnisse in drei eng miteinander verbundenen Studien publiziert.

In einer im »Journal of Crohn’s and Colitis« veröffentlichten Studie zeigte ein Team um Dr. Lina Wehkamp von der CAU, wie chronische Entzündungen die Bildung des Energieträgers Nicotinamidadenindinukleotid (NAD⁺) stören. Dieser spielt eine zentrale Rolle bei der Energiegewinnung und Geweberegeneration. Gerade die Darmschleimhaut, die ein sehr aktives Gewebe ist und sich ständig erneuern muss, ist auf eine zuverlässige Versorgung angewiesen. Dies gilt besonders, wenn sie entzündet ist.

»Eigentlich versucht der Körper während einer Entzündung, die geschädigte Schleimhaut zu reparieren. Dafür benötigt er große Mengen Energie«, erklärt Wehkamp in einer Pressemeldung des PMI. Stattdessen gerät die Produktion des wichtigen Energieträgers ins Stocken.

Um den Grund dafür zu finden, kombinierten die Forschenden Patientendaten, Zellversuche und Mausmodelle und untersuchten an diesen den Tryptophan- und NAD⁺-Stoffwechsel. Dabei zeigte sich ein Engpass: Entzündungsbotenstoffe fördern den Tryptophan-Abbau über den sogenannten Kynurenin-Weg, der normalerweise zur NAD⁺-Gewinnung genutzt wird. Gleichzeitig wird durch eine aktive Entzündung aber das Enzym Chinolinat-Phosphoribosyltransferase (QPRT) unterdrückt, das das Zwischenprodukt Quinolinsäure in NAD⁺ umwandelt. Die Säure sammelt sich an, die NAD⁺-Spiegel sinken und die Darmschleimhaut kann sich durch den Energiemangel schlechter regenerieren. Die Entzündung hält sich dadurch selbst aufrecht. Die Forschenden zeigen erstmals, dass QPRT auch bei entzündlichen Darmerkrankungen vermindert exprimiert wird.

In Zell- und Tiermodellen verbesserte die Gabe von NAD⁺-Vorstufen, Nicotinamid und Nicotinamid-Ribosid, die Energieversorgung und dämpfte Entzündungsreaktionen.

Eine zweite Studie unter Leitung von Dr. Abrar I. Asaadi von der Pennsylvania State University untersuchte, was bei einer Blockade des NAD⁺-Stoffwechsels bei akuter Colitis passiert. Die in »Cell Reports« veröffentlichten Ergebnisse zeigen, dass der Körper auf einen alternativen Stoffwechselweg umschaltet: Gewebe recyceln verstärkt Nicotinamid über den sogenannten Salvage-Pathway und stabilisieren so zumindest teilweise die NAD⁺-Spiegel. Auch die Darmmikrobiota erhöht ihre eigene NAD⁺-Produktion. Dies deutet auf eine koordinierte Reaktion von Wirt und Mikrobiom hin.

In der Gabe von Nicotinamid  (Vitamin B3) sehen die Autoren einen möglichen Ansatz für neue Therapien bei Morbus Crohn und Colitis ulcerosa. Derzeit untersucht die klinische Studie ORNATUS-1 Wirksamkeit und Sicherheit einer kontrolliert freigesetzten Form des Vitamins.

In der dritten Studie analysierte das Team um Wehkamp den Einfluss der Darmmikrobiota auf den Tryptophan- und NAD⁺-Stoffwechsel. Dazu induzierten die Forschenden bei Mäusen chemisch eine Colitis und verglichen Tiere, deren Darmflora durch Antibiotika stark reduziert worden war, mit Tieren ohne Antibiose.

Die im »International Journal of Tryptophan Research« publizierten Ergebnisse zeigen, dass Darmbakterien den Energiehaushalt der Darmschleimhaut maßgeblich beeinflussen. Während durch die Entzündung die NAD⁺-Bildung am Enzym QPRT stockt, konkurrieren die Mikroorganismen zudem mit der Darmschleimhaut um Tryptophan als Ausgangsstoff der NAD⁺-Synthese. Gleichzeitig scheinen die Bakterien die Regulation des Kynurenin-Wegs und damit die NAD⁺-Bildung zu beeinflussen. Wird die Darmflora reduziert, steht dem Wirt nicht nur mehr Tryptophan zur Verfügung. Auch die Stoffwechselvorgänge entlang des Kynurenin-Wegs normalisieren sich und die NAD⁺-Spiegel in der Schleimhaut steigen wieder an. Wie die Mikroorganismen diesen Stoffwechselweg genau steuern, ist allerdings noch unklar.

Die Forschenden schließen daraus, dass die Darmmikrobiota nicht nur Entzündungen beeinflusst, sondern auch die Energieversorgung der Darmschleimhaut reguliert.