Nach Transplantation

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Spenderherzen passen sich Alter des Empfängers an

Alte Herzen können sich in einem jungen Organismus molekular verjüngen, während junge Herzen in einem älteren Organismus beschleunigt altern. Das ist das Ergebnis einer aktuellen Publikation, die allerdings noch nicht erfolgreich den Review-Prozess durchlaufen hat. Dennoch hat das Wissenschaftsmagazin »Nature« in einem News-Beitrag über diese Studie informiert, was zeigt, dass die Arbeit wichtige und auch unerwartete biologische Fakten aufgedeckt hat, die langfristig Konsequenzen für die Auswahl von Spenderorganen haben und zugleich neue Einblicke in die grundlegenden Mechanismen des Alterns liefern.

Ein Team um Dr. Jesse Poganik vom Brigham and Women’s Hospital und der Harvard Medical School in Boston untersuchte zunächst heterochrone, also nicht altersangepasste, Herztransplantationen bei Mäusen. Junge, mittelalte und alte Mäuse erhielten jeweils ein zusätzliches Herz von jungen, mittelalten oder alten Spendertieren. Das eigene Herz blieb den Tieren erhalten.

Vier bis sechs Monate später analysierten die Forscher unter anderem die DNA-Methylierung an rund 320.000 Positionen des Genoms. Mithilfe verschiedener epigenetischer Altersuhren bestimmten sie daraus das biologische Alter der Gewebe.

Das Ergebnis war bemerkenswert eindeutig: Nicht das chronologische Alter des Spenders, sondern das Alter des Empfängers bestimmte zunehmend das biologische Alter des transplantierten Herzens. Alte Herzen wurden in jungen Mäusen biologisch jünger. Junge Herzen alterten in alten Empfängern schneller. Die Originalarbeit bestätigt diesen Effekt nicht nur anhand epigenetischer Uhren, sondern auch auf Ebene der Genexpression.

Besonders auffällig waren Veränderungen mitochondrialer Signalwege. So wurden die mitochondriale Translation, die oxidative Phosphorylierung und die Elektronentransportkette in alten Herzen nach Transplantation in junge Tiere hochreguliert, während sich bei jungen Herzen in alten Empfängern die entgegengesetzte Entwicklung zeigte.

Damit geht die Arbeit über die bloße Beobachtung veränderter epigenetischer Uhren hinaus. Die Transplantate zeigten umfassendere molekulare Muster, die entweder mit Alterung oder mit bekannten Anti-Aging- beziehungsweise Langlebigkeitssignaturen übereinstimmten.

Interessanterweise verlief der Effekt weitgehend in eine Richtung. Der Organismus veränderte das biologische Alter des transplantierten Herzens, das Transplantat selbst beeinflusste das biologische Alter von nativem Herz, Leber oder Blut des Empfängers dagegen kaum. Das unterscheidet die Beobachtung von Experimenten zur heterochronen Parabiose, bei denen junge und alte Tiere einen gemeinsamen Blutkreislauf erhalten und wechselseitige Effekte beobachtet werden.

Besonders relevant ist, dass sich das Phänomen offenbar auch beim Menschen findet. Die Forscher untersuchten archivierte Endomyokardbiopsien von elf Herztransplantierten, bei denen zwischen Spender und Empfänger ein deutlicher Altersunterschied bestand. Bei älteren Spenderherzen in jüngeren Empfängern betrug dieser 8 bis 24 Jahre, bei jungen Spenderherzen in älteren Empfängern 38 bis 50 Jahre. Auch hier orientierte sich das anhand der DNA-Methylierung bestimmte biologische Alter des transplantierten Herzens stärker am Alter des Empfängers als an dem des Spenders.

Die molekularen Veränderungen scheinen zumindest teilweise funktionelle Entsprechungen zu besitzen. Anhand der Krankenakten von Hunderten Herztransplantierten untersuchte das Team verschiedene Parameter ein Jahr nach der Transplantation.

Herzfrequenz, Dicke der linksventrikulären Hinterwand und körperliche Belastbarkeit korrelierten stärker mit dem Alter des Empfängers als mit dem des Spenders. Allerdings folgten nicht sämtliche Funktionsparameter diesem Muster, ein wichtiger Hinweis darauf, dass sich nicht alle altersbedingten Veränderungen eines Organs rückgängig machen lassen.

Die Befunde sprechen damit für ein Konzept, das auch für die Alternsforschung von Bedeutung ist: Das biologische Alter eines Organs ist offenbar keine unveränderliche Eigenschaft des Gewebes, sondern wird zumindest teilweise durch seine systemische Umgebung bestimmt.

Welche Faktoren dafür verantwortlich sind, ist noch offen. Denkbar sind Einflüsse über zirkulierende Proteine, Metaboliten, Hormone, Immun- und Entzündungssignale oder andere Bestandteile des systemischen Milieus. Die Studie selbst identifiziert jedoch noch keinen einzelnen »Verjüngungsfaktor«.

Für die Transplantationsmedizin könnte sich daraus eine praktische Perspektive ergeben. Noch immer spielt das Alter des Spenders bei der Akzeptanz eines Herzens eine wichtige Rolle. Häufig werden Spender unter 45 Jahren bevorzugt, obwohl es keine absolute Altersobergrenze gibt. Wenn ein funktionell gut erhaltenes Herz eines älteren Spenders in einem jüngeren Empfänger zumindest einen Teil seiner molekularen Alterungsmerkmale verliert, könnte dies langfristig dafür sprechen, das chronologische Spenderalter bei der Organallokation differenzierter zu gewichten. Angesichts des Mangels an Spenderorganen wäre eine Erweiterung des verfügbaren Organpools von erheblicher Bedeutung. Genau diese Möglichkeit hebt auch der Beitrag in Nature hervor.

Für eine Änderung der klinischen Praxis reichen die Daten allerdings noch nicht aus. Die Untersuchung menschlicher Herzbiopsien umfasst lediglich elf Fälle, Langzeitdaten zu harten klinischen Endpunkten fehlen und die Ergebnisse müssen in größeren, unabhängigen Transplantationskohorten bestätigt werden.

Zudem erfassen epigenetische Altersuhren bestimmte molekulare Aspekte biologischen Alterns, nicht aber die automatische strukturelle und funktionelle Integrität eines Organs insgesamt. Die Forschenden betonen daher auch selbst, dass nun geklärt werden muss, wie dauerhaft die beobachtete Verjüngung ist und ob sie sich langfristig tatsächlich in besseren klinischen Ergebnissen niederschlägt.