Jo-Jo-Effekt

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Fettgewebe entwickelt Gedächtnis für Adipositas

Im Fachjournal »Cell Reports« berichtet ein Team um Brian C. Kim vom Department of Genetics and Genome Sciences an der Case Western Reserve University in Cleveland, Ohio, über eine Studie, in der es nach Antworten auf zwei ungelöste Probleme suchte:

• Warum nimmt fast jeder, der abnimmt, nach Absetzen der Diät schnell wieder zu – ganz gleich, wie er abgenommen hat?
• Und warum wird Fettleibigkeit in einem Ausmaß von der Mutter auf das Kind übertragen, das sich weder durch Ernährung noch durch Umweltfaktoren erklären lässt?

Das Ergebnis ihrer Forschungsarbeiten zeigt, dass im Zentrum dieser Probleme das Hormon Asprosin steht. Dabei handelt es sich um den C-terminalen Abschnitt von Profibrillin-1, dem Produkt des FBN1-Gens, der durch proteolytische Spaltung entsteht. Weißes Fettgewebe ist eine wichtige Quelle dieses Hormons.

Asprosin wirkt einerseits glucogen, indem es die hepatische Glucosefreisetzung stimuliert. Andererseits wirkt es orexigen, also appetitfördernd. Im Zentralnervensystem aktiviert Asprosin über den Rezeptor PTPRD (Receptor-type tyrosine-protein phosphatase delta) sogenannte AgRP-Neuronen, die neben dem Agouti-related protein (AgRP) auch das Neuropeptid Y (NPY) synthetisieren. Diese Aktivierung steigert die Nahrungsaufnahme. Frühere Untersuchungen hatten bereits gezeigt, dass die Asprosinspiegel bei Adipositas erhöht sind und beim Menschen positiv mit der Adipositas korrelieren.

Die Forschenden identifizierten nun den Transforming Growth Factor beta 1 (TGF-β1) als möglichen Ausgangspunkt einer länger anhaltenden Fehlregulation. Dieses bei Adipositas erhöhte Zytokin steigerte in kultivierten Adipozyten die Transkription des FBN1-Gens und damit die Bildung von Asprosin.

Auch bei Mäusen führte die Gabe von TGF-β1 zu einer verstärkten FBN1-Expression sowohl im viszeralen als auch im subkutanen Fettgewebe. Mechanistisch erfolgt die Signalübertragung über den TGF-β-Rezeptor.

Besonders interessant war die Beobachtung, dass die Wirkung nicht mit dem Verschwinden von TGF-β1 endete. Wurden Adipozyten über vier Tage mit TGF-β1 behandelt und anschließend 14 Tage ohne das Zytokin kultiviert, blieben sowohl die FBN1-Expression als auch die Asprosinproduktion erhöht. Ein ähnlicher Effekt zeigte sich in vivo: Zwei Wochen nach einer nur viertägigen TGF-β1-Behandlung war das Zytokin selbst längst nicht mehr nachweisbar. Dennoch blieben FBN1 im Fettgewebe und Asprosin im Plasma erhöht.

Die Ursache fanden die Forschenden auf epigenetischer Ebene. TGF-β1 verändert die Chromatinstruktur am FBN1-Locus. Dort kommt es zu einer anhaltend erhöhten Zugänglichkeit regulatorischer DNA-Abschnitte sowie zu einer verstärkten H3K27-Acetylierung am Histon H3, einem Kennzeichen eines transkriptionell aktiven Chromatins. Damit bleibt das Gen gewissermaßen auf erhöhte Aktivität programmiert, obwohl das ursprüngliche TGF-β1-Signal längst verschwunden ist. Die Forschenden interpretieren dies als transkriptionelles Gedächtnis der Adipozyten.

Physiologisch bleibt dies nicht ohne Folgen: Mäuse, die zwei Wochen zuvor TGF-β1 erhalten hatten, nahmen unter einer fettreichen Ernährung schneller an Gewicht zu. Wurde Asprosin blockiert, verschwand dieser Effekt vollständig.