Vom Kalender zur biologischen Uhr

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Proteomik macht individuelles Altern messbar

Lange galt die Vorstellung, dass Alterungsprozesse kontinuierlich und gleichmäßig ablaufen. Diese Annahme wird durch aktuelle Omics-Studien zunehmend widerlegt. Stattdessen zeigen groß angelegte Proteom-Analysen drei markante biologische Alterungswellen, die ungefähr im Alter von 34, 60 und 78 Jahren auftreten. Das biologische Altern verläuft demnach in Schüben und nicht linear.

Zudem altern die verschiedenen Organe eines Menschen unterschiedlich schnell. Moderne Proteom-Analytik kann inzwischen bis zu 11.000 Proteine aus einer Blutprobe analysieren und diese mithilfe KI-gestützter Modelle einzelnen Organen zuordnen.

Bemerkenswert sind Daten der britischen National Survey of Health and Development (NSHD). Im Rahmen dieser Studie wurden Daten von rund 1800 Menschen des Jahrgangs 1946 über Jahrzehnte gesammelt. Obwohl alle Teilnehmer exakt gleich alt waren, unterschieden sich ihre biologischen Organalter um bis zu zehn Jahre. Beschleunigtes Altern einzelner Organe korrelierte dabei konsistent mit entsprechenden Erkrankungen, etwa ein biologisch »altes« Herz mit Herzinsuffizienz oder ein beschleunigt alterndes Gehirn mit Alzheimer-Demenz.

Die Organuhren spiegeln nicht allein genetische Faktoren wider. Sie reagieren auch auf Umwelt- und Lebensstilfaktoren. Übergewicht bereits im Jugendalter, Rauchen, geringe Bildung oder psychosoziale Belastungen beschleunigen die biologische Alterung einzelner Organe. Demgegenüber erwiesen sich normale Geburtsgewichte, ein günstiger sozioökonomischer Hintergrund, regelmäßige körperliche Aktivität und insgesamt gesunde Lebensgewohnheiten als protektiv. Diese Ergebnisse unterstreichen, dass biologische Alterung zumindest teilweise modifizierbar ist.

Noch einen Schritt weiter gehen neu entwickelte Zelluhren. Erstmals lassen sich aus Blutproteinen Alterungsprozesse einzelner Zelltypen rekonstruieren, darunter Astrozyten, Mikroglia oder Immunzellen. In einer Untersuchung mit mehr als 60.000 Personen wurden über 40 verschiedene Zellpopulationen analysiert.

Besonders eindrucksvoll sind die Daten zu Astrozyten des Gehirns. Personen mit biologisch beschleunigt alternden Astrozyten entwickelten Alzheimer-Erkrankungen rund zwölfmal häufiger als Menschen mit biologisch »jungen« Astrozyten. In Kombination mit dem APOE4-Risikogen verstärkte sich dieser Effekt nochmals erheblich: Bei Trägern zweier APOE4-Allele stieg das Erkrankungsrisiko bei alten Astrozyten nahezu um das 40-Fache. Bemerkenswert ist dabei, dass die biologische Zellalterung zusätzliche Informationen liefert, die über den genetischen Risikostatus hinausgehen. Zusammen mit etablierten Biomarkern wie p-Tau217, dem glialen fibrillären sauren Protein GFAP oder der Neurofilament-Leichtkette (NFL) könnte sie künftig die individuelle Alzheimer-Risikobewertung deutlich präzisieren.

Über verschiedene Kohorten hinweg zeigt sich ein konsistentes Muster: Je mehr Organe oder Zelltypen beschleunigt altern, desto höher ist die spätere Mortalität. Besonders stark fallen dabei Gehirn und Immunsystem auf. Für Menschen, deren neuronale und immunologische Zelluhren langsam altern, liegt die Überlebensrate über einen Zeitraum von 15 bis 17 Jahren bei nahezu 100 Prozent.

Diese Befunde lassen sich dahingehend interpretieren, dass Gehirn und Immunsystem möglicherweise als zentrale Regulatoren des Alterungsprozesses fungieren. Beide Systeme scheinen die Widerstandsfähigkeit des Organismus gegenüber Alterungsprozessen anderer Organe entscheidend zu beeinflussen.

Noch befinden sich Organ- und Zelluhren im Stadium intensiver Validierung. Dennoch sieht Topol in einem Beitrag auf seiner Plattform »Ground Truths« das Potenzial von Organ- und Zelluhren für die klinische Praxis als außerordentlich hoch an. Ein beschleunigt alterndes Gefäßsystem könnte beispielsweise zusätzliche Informationen über das individuelle Herz-Kreislauf-Risiko liefern und gezielte präventive Maßnahmen rechtfertigen. Ebenso könnte erstmals die biologische Alterung des Immunsystems objektiv erfasst werden. Dies könnte Konsequenzen für Impfstrategien, Lebensstilinterventionen oder pharmakologische Prävention nach sich ziehen.

Ein weiterer Vorteil besteht darin, dass dieselben Biomarker auch den Erfolg präventiver Maßnahmen messbar machen könnten. Organuhren würden damit nicht nur Risiken identifizieren, sondern gleichzeitig als Verlaufsparameter für Interventionen dienen. Aktuell startet bereits eine randomisierte Studie bei Personen mit erhöhtem Alzheimer-Risiko, in der intensive Lebensstilinterventionen anhand von p-Tau217 und Gehirnuhren überwacht werden.

Die Entwicklung biologischer Uhren begann vor rund 15 Jahren mit den epigenetischen DNA-Methylierungsuhren nach Steve Horvath. Inzwischen hat sich das Feld deutlich weiterentwickelt. Während frühe Biomarker vor allem das biologische Alter des Gesamtorganismus beschrieben, erlauben heutige proteombasierte Modelle zunehmend organspezifische und zelltypspezifische Aussagen.

Diese Entwicklung könnte auch für die Geroprotektion und Rejuvenation von großer Bedeutung sein. Sollte sich nachweisen lassen, dass Organ- und Zelluhren auf therapeutische Interventionen ansprechen, könnten sie künftig als Surrogatendpunkte dienen und klinische Studien zu Anti-Aging-Therapien erheblich beschleunigen.

Gleichzeitig warnt Topol ausdrücklich vor derzeit kommerziell angebotenen epigenetischen Alterungstests. Für diese fehle bislang eine ausreichende Standardisierung und Validierung. Die eigentliche Zukunft sieht er in proteomischen Organ- und Zelluhren, deren klinische Einführung innerhalb der kommenden Jahre realistisch erscheint.

Das biologische Alter wird jedenfalls zunehmend präzise messbar und offenbar auch beeinflussbar. Sollte sich diese Entwicklung bestätigen, könnte sie die Präventionsmedizin grundlegend verändern. Hier deutet sich eine Entwicklung weg von pauschalen Altersgrenzen hin zu einer individualisierten Medizin an, die sich am tatsächlichen biologischen Zustand von Organen und Zelltypen orientiert.