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Antikörper als Arzneimittel

Ob chimäre "Ximabs" oder humanisierte "Zumabs" – monoklonale Antikörper haben sich inzwischen einen festen Platz in Diagnostik und Therapie von Tumor- und Immunerkrankungen gesichert. Über die Möglichkeiten und Grenzen dieser neuen Wirkstoffklasse sprach Professor Dr. Theodor Dingermann vom Institut für Pharmazeutische Biologie der Universität Frankfurt.

Eine therapeutische Lücke haben Antikörper vor allem in der In-vivo-Diagnostik geschlossen, wo sie dem Erkennen und Markieren von tumor-assoziierten Oberflächenproteinen dienen. Ihr einarmiger konstanter Bereich sei nur dann notwendig, wenn nachfolgend eine Immunreaktion von Makrophagen, Komplementfaktoren oder zytotoxischen Immunzellen ausgelöst werden soll. Um Targetproteine radioaktiv zu markieren oder ganz zu blockieren, reichen die variablen Abschnitte auf Fab- oder Fab2-Fragmenten, erklärte Dingermann.

Im Bereich der leichten Ketten bilden Framework-Regionen und hypervariable CDR1-3 Sequenzen das Schloss, der passende Schlüssel sind die komplementären Antigen-Epitope auf der Oberfläche von malignen oder immungestörten Zielzellen. Das Fab-Fragment Arcitumomab (Cea-Scan) kann zum Beispiel metastasierende Karzinome detektieren, andere Fragmente wie Sulesomab (Leucoscan) spüren Infektions- und Entzündungsherde auf oder dienen zur Früherkennung von Colonrezidiven (Votumumab, Humaspect).

Das Prinzip "Alarm zu schlagen und den immunologischen Staubsauger in Betrieb zu setzen", wird inzwischen auch in der Krebstherapie zur Übertragung zellvermittelter Zytotoxizität eingesetzt. Als ein Beispiel nannte Dingermann den murinen Antikörper Edrecolomab (Panorex®), der ein überexprimiertes Antigen auf Tumorzellen von Colorektal- und Magenkarzinomen attackiert. Ein neuer Hoffnungsträger zur Behandlung des Mammakarzinoms ist der humanisierte Antikörper Trastuzumab (Herceptin®, PZ 13/2000, Seite 36), der in Deutschland kurz vor der Zulassung steht. Der antitumorale Effekt erklärt sich über die Bindung an den Oberflächenrezeptor HER-2 oder c-erbB2, ein in vielen gynäkologischen Tumoren überexprimiertes Onkoprotein.

Bedeutung haben monoklonale Antikörper auch in der kardiovaskulären Medizin (Abciximab) und Immunologie erlangt. Auf Grund der Probleme bei wiederholter Anwendung tendiert man auch hier immer mehr dahin, murine- und chimäre Antikörper durch humanisierte zu ersetzen. Der murine Anteil beschränkt sich in humanisierten Immunglobulinen auf etwa 5 Prozent und wird als solcher nicht mehr erkannt. Als Beispiel nannte er das chimäre Basiliximab und sein humanisiertes Gegenstück Daclizumab, die an IL-2-Rezeptoren binden und zur Prophylaxe akuter Organabstoßung bei allogenen Nierentransplantationen zugelassen sind.

Der neueste Clou in der Antikörperforschung ist die kovalente Kombination von Rezeptoren mit Antikörperfragmenten. Die Marktzulassung von Etanercept als Basistherapeutikum gegen Rheumatoide Arthritis steht bevor. Das Fusionsprotein aus dem konstanten Bereich eines humanen Antikörpers und dem extrazellulären Teil des TNF-a-Rezeptors fängt lösliche TNF-a-Moleküle ab, bremst somit die aggressive Entzündungskaskade und verbessert Rheumabeschwerden.

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