Neue Targets und Wirkstoffe in Sicht

In der Psychiatrie vollzieht sich gerade ein Paradigmenwechsel. Die kognitive Leistungsfähigkeit, Hedonie und Lebensqualität stehen zunehmend im Fokus der Behandlung. Dafür werden pharmakotherapeutische Lösungen gesucht.

Auch nach Abklingen der Kernsymptome einer Psychose, Depression oder Manie beeinträchtigen die kognitiven Symptome, beispielsweise Konzentrations-, Gedächtnis-, Auffassungs- und Aufmerksamkeitsstörungen, die Betroffenen oft dauerhaft, sodass sie nicht oder nur eingeschränkt arbeitsfähig sind. Dies hat negative soziale und finanzielle Folgen. Das Wegbrechen einer Tagesstruktur kann die psychische Gesundheit weiter verschlechtern. Auch durch fortbestehende Anhedonie in Form von ausgeprägter Lustlosigkeit wird die Lebensqualität beeinträchtigt. Nichts macht mehr Spaß: Betroffene haben keine »Lust mehr auf gar nichts«.

Neben der unzureichenden Wirkung haben die aktuellen Pharmaka teilweise schwer zu tolerierende Nebenwirkungen, zum Beispiel sexuelle Funktionsstörungen, Schlafstörungen oder Gewichtszunahme. Auch daher werden dringend neue Wirkansätze gesucht.

Dieser Artikel stellt innovative therapeutische Strategien vor, darunter M1-/M4-Rezeptor-Agonisten, M1-Rezep-tor-Antagonisten, Kaliumkanalöffner, Glutamat-Agonisten, GLP-1-Agonisten, Orexin-Antagonisten, Glycin- und HDAC-Inhibitoren. Sie alle haben das Potenzial, Behandlungslücken zu schließen.

Bei Einführung der Antipsychotika in den 1950er-Jahren fokussierte man ganz auf das Abklingen der Positivsymptome wie Wahn und akustische Halluzinationen als Therapieziel. Jedoch rückte durch Einführung der moderneren Antipsychotika seit 1990 zunehmend auch die Negativsymptomatik wie sozialer Rückzug, Motivations- und Gefühllosigkeit in den Fokus.

Die Erst- und Zweitgenerations-Antipsychotika zielen vor allem auf das dopaminerge System ab. Durch antagonistische Wirkung am D2-Rezeptor sowie modulierende Wirkung auf die Dopamin-Freisetzung durch einen Antagonismus am 5HT2A-Rezeptor können im dopaminergen System entsprechende Wirkungen erzielt werden. Ab 2002 stand mit Aripiprazol erstmals ein partieller Dopamin-Agonist zur Behandlung der schizophrenen Spektrumserkrankungen zur Verfügung, der weniger extrapyramidal-motorische und metabolische Nebenwirkungen mit sich bringt.

Das Symptomspektrum der Schizophrenien wurde inzwischen um einige Beschwerdekomplexe erweitert; dazu gehören Neuromotor-Symptome, impulsive, affektive, kardiometabolische und kognitive Symptome (1). Seit 2020 gibt es erstmals Ansätze, die nicht mehr auf das dopaminerge System wirken: die M1/M4-Rezeptor-Agonisten.