Neue Enzymersatztherapie bei Morbus Pompe 

Morbus Pompe ist eine seltene neuromuskuläre Erkrankung und gehört zur großen Gruppe der genetisch bedingten lysosomalen Speicherkrankheiten. Der Name stammt von dem niederländischen Arzt Joannes C. Pompe, der die Krankheit 1932 erstmals beschrieben hat. Andere Namen sind Glykogen-Speicherkrankheit Typ II oder lysosomaler α-Glucosidase-Mangel. Dieser Begriff weist auf die Ursache hin: ein genetischer Defekt im Gen für die saure α-Glucosidase (GAA), die Glykogen zu Glucose abbaut. Das Enzym fehlt oder hat eine zu geringe Aktivität. In der Folge reichert sich Glykogen in den Zellen an, was Funktionsstörungen in etlichen Organen, vor allem Muskulatur, Lunge, Verdauungstrakt und Herz, nach sich zieht.

Morbus Pompe kann in verschiedenen Altersgruppen auftreten und die Krankheitslast ist sehr unterschiedlich. Gehunfähigkeit, Schwierigkeiten beim Atmen und eine drastisch verkürzte Lebensdauer sind die gravierendsten Folgen. Die schwerste Form kann sich bereits im Säuglingsalter manifestieren (IOPD, infantile-onset Pompe Disease). Auch in der späten Verlaufsform (late-onset Pompe Disease, LOPD) kommt es fortschreitend zu Schädigungen, denn wie alle neuromuskulären Erkrankungen verläuft auch Morbus Pompe progressiv.

Mit Alglucosidase alfa gibt es seit vielen Jahren eine Enzymersatztherapie (ERT: enzyme replacement therapy). Im Sommer 2022 kam Avalglucosidase alfa (Nexviadyme® 100 mg) hinzu, nun Cipaglucosidase alfa (Pombiliti™ 105 mg, Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung, Amicus Therapeutics).

Das rekombinante humane Enzym (rhGAA) ist mit bis-phosphorylierten N-Glykanen (bis-M6P) angereichert, die für eine hochaffine Bindung an Mannose-6-Phosphat-(M6P-)Rezeptoren sorgen. Nach der Bindung wird es in das Lysosom der Zelle aufgenommen, proteolytisch gespalten und in seine reifste und aktivste Form umgewandelt. Der Abbau von intramuskulärem Glykogen vermindert die Gewebeschäden.

Cipaglucosidase alfa wird alle zwei Wochen als intravenöse Infusion verabreicht; die empfohlene Dosis beträgt 20 mg/kg Körpergewicht. Die Infusion beginnt eine (höchstens drei) Stunde(n) nach der Einnahme von Miglustat und dauert vier Stunden. Um Infusions-assoziierte Reaktionen (IAR) zu vermeiden, sollte sie schrittweise verabreicht werden: von einer Anfangs-Infusionsrate von 1 mg/kg/Stunde bis zur maximalen Infusionsrate von 7 mg/kg/h. Eine Heiminfusion ist möglich, wenn die Patienten die Infusionen gut vertragen und keine IAR aufgetreten sind.

Sind bei einer früheren Enzymersatztherapie Anzeichen von IAR aufgetreten, ist eine Prämedikation mit oralen Antihistaminika, Antipyretika und/oder Corticosteroiden zu überlegen. Bei schweren allergischen oder Infusions-assoziierten Reaktionen oder Anaphylaxie ist die Infusion sofort abzubrechen und eine medizinische (Notfall-)Behandlung einzuleiten.

In einer doppelblinden multizentrischen Phase-III-Studie wurden 122 Erwachsene mit Morbus Pompe ein Jahr lang behandelt (PROPEL-Studie). Sie erhielten (2 : 1 randomisiert) entweder 20 mg/kg Cipaglucosidase alfa in Kombination mit 195 mg oder 260 mg Miglustat (je nach Körpergewicht) oder 20 mg/kg Alglucosidase alfa plus Placebo alle zwei Wochen. 95 Teilnehmer hatten bereits Alglucosidase alfa erhalten,  meist seit mehreren Jahren; nur 27 waren ERT-naiv. Zu den wichtigsten Wirksamkeitsendpunkten gehörten die 6-Minuten-Gehstrecke (6MWD) als primärer Endpunkt   und die Lungenfunktion, gemessen in Prozent der forcierten Vitalkapazität (FVC) im Sitzen, nach einem Jahr.

Die neue Kombination verbesserte die körperlichen Fähigkeiten der Patienten, im primären Endpunkt gab es jedoch keine Überlegenheit. Die Gehstrecke nahm unter Cipaglucosidase alfa plus Miglustat um durchschnittlich 20 m zu im Vergleich zu durchschnittlich 8,3 m unter Alglucosidase alfa. ERT-vorbehandelte Patienten im Cipaglucosidase-alfa-Arm konnten 15,9 m weiter gehen (1 m im Alglucosidase-alfa-Arm). Allerdings konnten ERT-naive Teilnehmer unter Cipaglucosidase alfa nach einem Jahr nur 28,5 m weiter gehen, unter Alglucosidase alfa jedoch 52,7 m. Die Lungenfunktion nahm unter dem Neuling weniger stark ab als unter Alglucosidase (FVC minus 1,4 im Vergleich zu minus 3,7 Prozent gegenüber Baseline).

Sehr häufige Nebenwirkungen (bis zu 10 Prozent der Behandelten) sind Schüttelfrost, Schwindel, Hitzewallungen, Schläfrigkeit, Brustkorbbeschwerden, Husten, Schwellungen an der Infusionsstelle und Schmerzen. Schwerwiegende Nebenwirkungen sind juckender Hautausschlag, schwere allergische Reaktionen, Fieber, Schwächegefühl, Atemnot, Schwellung im Rachen, pfeifende Atemgeräusche (Giemen) und Hypotonie.

In der Fachinformation wird auf Infusions-assoziierte Reaktionen hingewiesen, die während oder innerhalb von zwei Stunden nach Abschluss der Infusion gemeldet wurden. Dazu gehören aufgetriebener Bauch, Schüttelfrost, Fieber, Schwindelgefühl, Geschmacksstörung (Dysgeusie), Dyspnoe, Pruritus, Ausschlag und Hautrötung mit Hitzegefühl. Bei 0,7 Prozent der Patienten trat eine Anaphylaxie auf, geprägt von generalisiertem Pruritus, Dyspnoe und Hypotonie. 1,3 Prozent brachen die Behandlung aufgrund von IAR ab. Die meisten Reaktionen waren leicht oder mittelschwer und vorübergehend. Die meisten Patienten entwickeln Antikörper gegen rhGAA. Jedoch gab es keinen offensichtlichen Zusammenhang zwischen Immunogenität und Sicherheit, Pharmakokinetik oder pharmakodynamischen Wirkungen.

Das Medikament darf nicht bei Personen angewendet werden, bei denen lebensbedrohliche allergische Reaktionen aufgetreten sind oder die kein Miglustat einnehmen dürfen. Frauen im gebärfähigen Alter müssen während und für vier Wochen nach Beendigung der ERT eine Schwangerschaft zuverlässig verhüten.