Angeborene Stoffwechselerkrankungen

-

Mutationen, die alles verändern

Unter dem Oberbegriff angeborene Stoffwechselerkrankungen werden verschiedene Krankheiten zusammengefasst, die durch Mutationen in einzelnen Genen zustande kommen, die für Enzyme, Enzymkomplexe oder Transportproteine codieren. Es handelt sich um seltene Erkrankungen, die sich in jedem Lebensalter manifestieren können – auch erst im fortgeschrittenen Erwachsenenalter. Oft werden sie daher nicht sofort erkannt und die Diagnose wird teilweise erst mit einer Latenz von 10 bis 25 Jahren gestellt. Das berichtet Professor Dr. Julia B. Hennermann von der Universitätsmedizin Mainz in der aktuellen Ausgabe der DPhG-Mitgliederzeitschrift »Pharmakon«.

Laut der Autorin werden die meisten angeborenen Stoffwechselerkrankungen autosomal-rezessiv vererbt, vereinzelt gibt es aber auch die X-chromosomale, mitochondriale oder autosomal-dominante Vererbung. Abhängig von der zugrunde liegenden Mutation ist das klinische Bild stark variabel. Für knapp ein Fünftel der angeborenen Stoffwechselerkrankungen gebe es spezifische Therapien. Hierzu zählen neben Arzneistoffen auch spezielle Diäten sowie Supplemente.

Hennermann zeigt an zwei Beispielen, wie angeborene Stoffwechselerkrankungen therapeutisch adressiert werden. Im Fall der Phenylketonurie (PKU) sei bereits 1953 eine erfolgreiche Behandlung einer zweijährigen PKU-Patientin beschrieben worden – mit einem Phenylalanin-freien Aminosäurenhydrolysat. Patienten mit PKU können aufgrund einer Defizienz der Phenylalanin-Hydroxylase (PAH) die Aminosäure Phenylalanin nicht zu Tyrosin umwandeln. In der Folge akkumuliert Phenylalanin, während Tyrosin erniedrigt ist. Hieraus können schwere Hirnschäden mit geistiger Behinderung, Krampfanfällen und Verhaltensauffälligkeiten resultieren.

Eine proteinreduzierte, Phenylalanin-freie beziehungsweise -arme Diät sowie die gezielte Zufuhr von Tyrosin und anderen Mikronährstoffen bilden auch heute noch die Basis der Therapie bei PKU. Allerdings ist dies für die Betroffenen sehr belastend, weil die Nahrungsmittelauswahl stark eingeschränkt ist und die Aminosäuren-Präparate teilweise unangenehm schmecken. Verschiedene Wirkstoffe können die Toleranz gegenüber Phenylalanin erhöhen, sodass die strengen Diätvorschriften etwas gelockert werden können.

Eine Weiterentwicklung von Sapropterin ist Sepiapterin. Der ebenfalls oral verfügbare Wirkstoff ist ein Prodrug, das rasch resorbiert und intrazellulär zu BH₄ umgewandelt wird. Verglichen mit der Vorgängersubstanz zeichnet sich Sepiapterin durch eine bessere zelluläre Aufnahme und ZNS-Penetration aus. Sepiapterin ist gut verträglich, allerdings auch nicht bei allen PKU-Patienten wirksam, wobei hier keine Assoziation mit dem PAH-Genotyp besteht.

Pegvaliase wird parenteral als subkutane Injektion verabreicht. Es handelt sich um die PEGylierte Form der Phenylalanin-Ammoniak-Lyase. Dieses Enzym baut Phenylalanin über einen anderen Stoffwechselweg unabhängig von der PAH ab. Pegvaliase wirkt prinzipiell bei allen PKU-Patienten, ist jedoch aktuell nur für solche mit einer unzureichenden Stoffwechseleinstellung ab einem Alter von 16 Jahren zugelassen. Wie Hennermann berichtet, wird Pegvaliase zurzeit im Rahmen der PEGASUS-Studie bei Patienten im Alter von 12 bis 15 Jahren getestet.

Mit Pegvaliase erreicht laut der Autorin ein Großteil der Patienten eine so gute Stoffwechseleinstellung, dass keine Diät mehr notwendig ist. Allerdings muss bei der Anwendung Vorsicht walten, weil Reaktionen an der Injektionsstelle, Gelenkschmerzen und allergische Reaktionen sehr häufig sind, besonders in der Titrationsphase. Die Dosis darf daher nur sehr langsam gesteigert werden und alle Patienten müssen mit einem Adrenalin-Autoinjektor versorgt sein. Mindestens bis zum Erreichen der Erhaltungsdosis sollen die Patienten vor jeder Anwendung eine Prämedikation mit einem Antihistaminikum und einem Antipyretikum erhalten.