Durchbruch bei Hautkrebs?

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mRNA-Impfstoff überzeugt in Phase III

In einer Pressemitteilung berichten die Unternehmen Moderna und MSD, dass die Phase-III-Studie INTerpath-001 zu Intismeran Autogen in Kombination mit dem Checkpoint-Inhibitor Pembrolizumab (Keytruda®) die Endpunkte rezidivfreies Überleben (RFS) und Überleben ohne Fernmetastasen (DMFS) bei Patienten mit vollständig reseziertem Melanom (schwarzer Hautkrebs) im Stadium IIB–IV erreicht hat.

Die Unternehmen bezeichnen diese bislang nur als Zwischenergebnisse veröffentlichten Effekte als klinisch bedeutsam. Detaillierte Daten wurden allerdings noch nicht vorgelegt; sie sollen auf einem medizinischen Kongress präsentiert und anschließend den Zulassungsbehörden zur Verfügung gestellt werden.

Damit hat erstmals eine personalisierte Neoantigen-Therapie in einer großen randomisierten Phase-III-Studie einen Wirksamkeitsnachweis erbracht. Intismeran basiert auf der individuellen Mutationssignatur des Tumors. Nach der chirurgischen Entfernung wird Tumorgewebe genetisch sequenziert und nach Mutationen gesucht, aus denen tumorspezifische Neoantigene entstehen können. Auf dieser Grundlage wird für jeden Patienten eine individuelle mRNA-Zusammensetzung mit bis zu 34 Neoantigenstrukturen hergestellt, die das Immunsystem auf diese Zielstrukturen trainieren soll.

Keytruda blockiert parallel den Immuncheckpoint PD-1 und soll dadurch die gegen den Tumor gerichtete T-Zell-Antwort verstärken. Die Strategie verbindet damit zwei komplementäre Prinzipien der Immunonkologie: die individualisierte Präsentation tumorspezifischer Antigene und die Aufhebung immunologischer Bremsmechanismen.

In die Phase-III-Studie wurden 1137 Patientinnen und Patienten mit Hochrisiko-Melanomen der Stadien IIB bis IV aufgenommen, deren Tumoren chirurgisch entfernt worden waren. Die Teilnehmenden erhielten über ungefähr ein Jahr entweder Keytruda in Kombination mit der personalisierten Therapie oder Keytruda als Kontrollbehandlung. Nach Angaben der Unternehmen erreichte Intismeran sowohl den primären Endpunkt der Verhinderung beziehungsweise Verzögerung eines Rezidivs als auch den sekundären Endpunkt des fernmetastasenfreien Überlebens. Neue Sicherheitssignale seien bislang nicht aufgetreten; aus früheren Untersuchungen waren vor allem Fatigue, Reaktionen an der Injektionsstelle und Schüttelfrost als häufige Nebenwirkungen bekannt.

Die Phase-III-Ergebnisse knüpfen an bereits bemerkenswert positive Langzeitdaten aus der vorausgegangenen Phase-II-Studie an. Nach fünfjähriger Nachbeobachtung reduzierte die Kombination aus Intismeran und Keytruda gegenüber Keytruda allein das Risiko eines Krankheitsrezidivs um 49 Prozent; auch das Risiko einer Fernmetastasierung war um 49 Prozent vermindert. Damit verdichten sich die Hinweise, dass die individualisierte mRNA-Immuntherapie nicht lediglich kurzfristige Effekte erzielt, sondern die Krankheitskontrolle über mehrere Jahre verbessern könnte.

Eine zentrale offene Frage bleibt allerdings das Gesamtüberleben. Die Phase-III-Studie wurde bereits bei der ersten von mehreren geplanten Zwischenanalysen wegen des erreichten Wirksamkeitssignals gestoppt. Ob die Therapie auch das Gesamtüberleben verlängert, lässt sich deshalb derzeit noch nicht beantworten und könnte erst nach jahrelanger weiterer Beobachtung geklärt werden. Die Bewertung wird zusätzlich dadurch erschwert, dass für Patienten mit fortschreitendem Melanom inzwischen mehrere wirksame Folgetherapien zur Verfügung stehen, die auch das Überleben der Kontrollgruppe verlängern können.

Für die Onkologie reicht die Bedeutung der Ergebnisse potenziell weit über das Melanom hinaus. Neoantigen-Impfstoffe beziehungsweise individualisierte Neoantigen-Therapien gelten seit Jahren als vielversprechendes Konzept, doch ihre patientenspezifische Herstellung und die bislang begrenzte klinische Evidenz erschwerten eine breite Anwendung.

Die Phase-III-Daten liefern nun erstmals einen belastbaren Hinweis darauf, dass dieser Ansatz Bestandteil einer Standardtherapie werden könnte. Fachleute halten es zudem für plausibel, das Prinzip auf weitere solide Tumoren zu übertragen. Moderna und MSD untersuchen entsprechende Ansätze unter anderem bei Lungen-, Nieren- und Blasenkrebs.

Eine wesentliche technologische Voraussetzung dafür ist die schnelle individualisierte Produktion. Für jeden Patienten muss nach der Tumorsequenzierung eine eigene mRNA-Therapie konstruiert und hergestellt werden. In der Phase-III-Studie gelang dies laut den Unternehmen innerhalb einer »Needle-to-Needle«-Zeit von rund sechs Wochen. Moderna verfügt inzwischen nach eigenen Angaben über eine vollautomatisierte Produktionsanlage, die ausreichende Kapazitäten für eine kommerzielle Einführung bereitstellen soll. MSD und Moderna wollen eine Zulassung bei der US-Arzneimittelbehörde FDA möglichst innerhalb von Monaten und nicht erst in Jahren beantragen.

Der Studienerfolg besitzt zugleich erhebliche strategische Bedeutung für Moderna. Nach dem pandemiebedingten Boom war der Börsenwert des Unternehmens stark gefallen; die Phase-III-Studie galt daher als entscheidender Test dafür, ob sich die mRNA-Plattform über klassische Infektionsimpfstoffe hinaus als therapeutische Technologie etablieren kann. Die Bekanntgabe der positiven Daten führte entsprechend zu massiven Kursgewinnen. Je nach Zeitpunkt der Kursmessung berichteten Quellen von einer Verdopplung der Moderna-Aktie im vorbörslichen Handel beziehungsweise einem Anstieg um bis zu 160 Prozent im Tagesverlauf. Auch MSD sowie andere Biotechnologieunternehmen profitierten an der Börse von der Nachricht.

Auch wirtschaftlich könnte Intismeran zu einem bedeutenden Produkt werden. Das Finanzinstitut Barclays schätzt das Umsatzpotenzial der Melanom-Therapie bis 2035 auf rund 3 Milliarden US-Dollar (2,56 Milliarden Euro). Andere, von der Informationsplattform »STAT« zitierte Finanzanalysten halten bei einer Zulassung sogar jährliche Umsätze von mehr als 6 Milliarden US-Dollar (5,13 Milliarden Euro) allein beim Melanom für möglich. Die Spannbreite verdeutlicht allerdings, wie unsicher kommerzielle Prognosen in diesem frühen Stadium bleiben – zumal Preisgestaltung, Produktionsaufwand, regulatorische Anforderungen und die Übertragbarkeit des Konzepts auf weitere Tumorentitäten noch nicht geklärt sind.

Medizinisch ist deshalb vor allem die bevorstehende Präsentation der vollständigen Phase-III-Daten entscheidend. Erst Angaben zu Effektgrößen, Konfidenzintervallen, Nachbeobachtungsdauer, Subgruppen und Sicherheitsprofil werden eine belastbare Bewertung des klinischen Nutzens ermöglichen.