mRNA als neues Impfstoffprinzip

Die mRNA-Impfstoffkandidaten ARCT-021 und LNP-nCoVsaRNA (Tabelle) sind interessant, weil sie eine etwas andere Strategie verfolgen. Es handelt sich bei beiden Wirkstoffen um sogenannte selbstamplifizierende RNA (self-amplifying RNA, saRNA).

Im Unterschied zu anderen mRNA-Impfstoffen enthält die in vitro transkribierte mRNA außer der codierenden Region für das Spike-Protein von SARS-CoV-2 zusätzlich die genetische Information für eine RNA-abhängige RNA-Polymerase (RdRP) eines Alphavirus. Nach der Aufnahme der mRNA in die Zelle werden sowohl das Spike-Protein als auch die RdRP direkt von der transfizierten mRNA aus translatiert. Die RdRP katalysiert dann die Erstellung von Kopien der mRNA, sodass ein doppelsträngiges RNA-Molekül als Zwischenschritt entsteht.

Im Endeffekt stehen dann mehr einzelsträngige mRNA-Moleküle pro Zelle für die Translation des Spike-Proteins zur Verfügung, was eine bessere Ausbeute an produziertem Antigenprotein pro Zelle bewirken sollte. Man könnte dann wahrscheinlich für eine mit den »normalen« mRNA-Impfstoffen vergleichbare Antigenproduktion weniger mRNA pro Impfdosis einsetzen.

Die saRNA-Strategie sorgt im Prinzip für einen zweifachen Adjuvans-Effekt. Die in Lipidnanopartikel verpackte einzelsträngige mRNA bewirkt einerseits bei der Aufnahme in Zellen am Injektionsort eine Aktivierung des endosomalen TLR7/8-Weges und aktiviert andererseits über die intrazellulär gebildete Doppelstrang-RNA im Zytoplasma mustererkennende Rezeptoren wie RIG-1 oder MDA-5. Da beide Signalwege eine Interferon-Antwort erzeugen, die letztlich zum Translationsstopp in der Zelle führen kann, ist es fraglich, ob dieses Konzept in der Praxis wirklich aufgeht. Die laufenden Studien mit ARCT-021 und LNP-nCoVsaRNA werden das möglicherweise beantworten.

Die Idee, mRNA nach der intramuskulären Injektion zur Produktion von Proteinantigenen zu nutzen, ist eigentlich nicht neu. Sie wurde bereits vor 30 Jahren erstmals vorgeschlagen (12). Mittlerweile ist die Technologie durch Optimierung von mRNA-Sequenzen und Trägersystemen so weit fortgeschritten, dass über die klinische Anwendung in verschiedenen Bereichen nachgedacht wird.

Neben der Ausweitung der Impfstoffstrategie auf andere Pathogene wie HIV-1, Cytomegalo-, Influenza-, Tollwut- oder Zika-Viren ist auch der Einsatz von mRNA-Lipidnanopartikeln zur In-vivo-Produktion von Antikörpern durch die Leber interessant. Solche Antikörper können beispielsweise als Antitoxine gegen bakterielle Exotoxine oder Schlangengifte, zur passiven Immunisierung gegen Infektionskrankheiten oder als Ersatz für extern applizierte Antikörper mit antitumoraler Aktivität wie Rituximab eingesetzt werden.

Viele Untersuchungen beschäftigen sich mit der Frage, ob mRNA als Anti-Tumor-Impfstoff eingesetzt werden kann. Eine Strategie: die Isolierung von dendritischen Zellen (DC) von Tumorpatienten, die dann ex vivo mit mRNA transfiziert werden, die für tumorspezifische Antigene codieren. Die transfizierten DC werden dann dem Patienten reinfundiert und können eine tumorspezifische Immunreaktion anregen. Klinische Studien zur therapeutischen Vakzinierung mit mRNA-basierten Impfstoffen laufen derzeit bei zahlreichen Tumorerkrankungen (1, 13-15).