Pilotstudie

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Mit Stuhltransplantation gegen Erdnussallergie

Die Nahrungsmittelallergie hat in den Industrieländern epidemische Ausmaße angenommen. In den USA sind rund 8 Prozent der Kinder und bis zu 10,8 Prozent der Erwachsenen betroffen. Für die Betroffenen ist auch die zugelassene orale Immuntherapie keine kurative Option. Diese muss dauerhaft fortgeführt werden, ist mit häufigen Nebenwirkungen und einer erheblichen Rate an Therapieabbrüchen verbunden. Hoffnung macht ein grundlegend neuer Therapieansatz auf Basis einer Stuhltransplantation.

Eine Arbeitsgruppe um Professor Dr. Rima Rachid von der Division of Immunology am Boston Children’s Hospital und dem Department of Pediatrics an der Harvard Medical School in Boston hat im Fachjournal »Science Translational Medicine« eine Studie vorgelegt, in der das Potenzial einer Therapie auf Basis des Darmmikrobioms zur Behandlung einer Erdnussallergie ausgelotet wird.

Ausgangspunkt war die Hypothese, dass eine Dysbiose des Darms an der Pathogenese von Nahrungsmittelallergien beteiligt ist. Geprüft wurde die Hypothese nun in einer Phase-I-Studie (NCT02960074) mit 15 erwachsenen Erdnussallergikern, die einen fäkalen Mikrobiomtransfer (FMT) erhielten. Flankiert wurde die klinische Untersuchung durch umfangreiche mechanistische Arbeiten im Mausmodell.

Die Probanden erhielten das Transplantat aus dem Stuhl gescreenter, nicht atopischer Spender oral in Form von magensaftresistenten Kapseln. Im ersten Studienteil (Teil A) erhielten zehn Teilnehmer eine einmalige Dosis von 36 Kapseln (rund 24,5 g Stuhlmaterial) ohne Antibiotika-Vorbehandlung. In einem zweiten Teil (Teil B) wurden fünf weitere Patienten nach einer viertägigen antibiotischen Vorbehandlung mit Vancomycin, Neomycin und Metronidazol mit den magensaftresistenten Kapseln behandelt, um die intestinale Ansiedlung des Transplantats zu begünstigen.

Das Sicherheitsprofil war günstig: Von den 15 Behandelten zeigten drei leichte bis mittelschwere unerwünschte Ereignisse (Grad 1 bis 2), darunter Müdigkeit, Diarrhoe, Übelkeit, Bauchschmerzen, Schwindel und Kopfschmerzen. Diese klangen innerhalb von 12 bis 48 Stunden wieder ab. Schwerwiegende Reaktionen ab Grad 3 oder allergische Ereignisse traten nicht auf.

Als Wirksamkeitskriterium diente die im doppelblinden, placebokontrollierten Nahrungsmittelprovokationstest (DBPCFC) bestimmte Reaktionsschwelle. Zu Studienbeginn hattenalle Teilnehmer auf höchstens 100 mg Erdnussprotein reagiert, was weniger als einer halben Erdnuss entspricht.

Nach der Stuhltransplantation ließ sich diese Schwelle bei einem relevanten Anteil der Patienten anheben. Im antibiotikafreien Teil A sprachen drei von zehn Teilnehmern auf eine einzige FMT-Dosis an und tolerierten anschließend 300 bis 600 mg Erdnussprotein. Im antibiotisch vorbehandelten Teil B erreichten drei von fünf Patienten eine sekundäre Wirksamkeit. Entscheidend für die klinische Relevanz war, dass das Ansprechen über den vier Monate umfassenden Studienendpunkt hinaus erhalten blieb und bei einzelnen Respondern sogar bis zu zwölf Monate anhielt.

Auf immunologischer Ebene ging das Ansprechen mit einer charakteristischen Verschiebung des allergischen Profils einher: Bei den Respondern stieg der Anteil tolerogener regulatorischer T-Zellen, die selektiv den Transkriptionsfaktor RORγ exprimieren (RORγt⁺-Treg), signifikant und dauerhaft an, während der Anteil proallergischer Typ-2-Helferzellen zurückging. Interessanterweise ließ sich in der Gesamtzusammensetzung des Mikrobioms kein signifikanter Unterschied zwischen Respondern und Non-Respondern nachweisen, ein Hinweis darauf, dass nicht die grobe taxonomische Zusammensetzung, sondern die funktionelle metabolische Aktivität des Transplantats über den Therapieerfolg entscheidet.

Den eigentlichen Erkenntnisgewinn liefert die translationale Verknüpfung mit dem Tiermodell. Übertrugen die Autoren die Mikrobiome von Patienten, die auf den FMT angesprochen hatten, in keimfreie, allergieanfällige Mäuse, so waren die Tiere vor einer Nahrungsmittelallergie und Anaphylaxie bei oralem Allergenkontakt geschützt. Mikrobiome von Non-Respondern vermittelten diesen Schutz nicht.

Die geschützten Tiere zeigten dasselbe immunologische Muster wie die menschlichen Responder. Der Effekt war robust und ließ sich in unterschiedlichen genetischen Hintergründen und Sensibilisierungsmodellen reproduzieren. Als taxonomischen Schlüssel identifizierten die Forschenden Vertreter der Gattung Bacteroides, insbesondere B. ovatus, B. uniformis und B. xylanisolvens, die in Respondern und in den geschützten Mäusen angereichert waren.

Die eigentliche Wirkebene aber liegt im Gallensäure-Stoffwechsel. Gallensäuren sind Abkömmlinge des Choletserols, die in der Leber gebildet und dann an Taurin oder Glycin gebunden. Sie werden mit der Gallenflüssigkeit in den Dünndarm abgegeben, wo sie bei der Aufnahme von Fetten helfen. Im Darm werden die Säuren durch Bakterien verändert, wobei sekundäre Gallensäuren entstehen. Diese und die primären Gallensäuren werden fast vollständig aus dem Darm rückresorbiert und gelangen wieder zur Leber. Das Team um Rachid konnte in Metabolom-Screenings zeigen, dass der FMT bei Respondern die Spiegel von Gallensäuren erhöhte: im humanen Serum etwa Cholat, im Mäusekot primäre und sekundäre Gallensäuren wie Taurocholat und Tauroursodesoxycholat.

Dass das veränderte Gallensäureprofil nicht ein bloßes Epiphänomen, sondern kausal ist, belegt ein weiteres Experiment: Bacteroides ovatus schützte allergensensibilisierte Mäuse zuverlässig vor der Anaphylaxie und induzierte RORγt⁺-Treg-Zellen. Wurde jedoch das Gen für die Gallensalz-Hydrolase des Bakteriums ausgeschaltet, ging der Schutz weitgehend verloren, und die Treg-Induktion blieb aus.

Der mikrobielle Gallensäure-Metabolismus erweist sich damit als das mechanistische Bindeglied, über das das Transplantat die orale Toleranz wiederherstellt. Die bakterielle Gallensalz-Hydrolase-Aktivität treibt das Gallensäure-Cycling an, woraufhin die entstehenden Metaboliten die Expansion tolerogener RORγt⁺-Treg-Zellen fördern. Diese lenken dann das fehlgeleitete Immunsystem von der Th2-dominierten Allergie zurück in Richtung Toleranz.

Trotz aller Euphorie ordnen die Forschenden ihre Befunde nüchtern ein. Es handelt sich um eine offene, nicht randomisierte Phase-I-Studie an einer kleinen Zahl erwachsener Patienten. Dosis, Frequenz und die Rolle der antibiotischen Vorbehandlung sind noch nicht optimiert, und das vollständige Zusammenspiel aus Wirts- und Mikrobenfaktoren noch ungeklärt.

Als Proof of Concept ist die Arbeit dennoch von erheblicher Bedeutung. Sie zeigt nicht nur, dass eine oral verabreichte mikrobielle Therapie bei einem Teil der Erdnussallergiker sicher und über Monate wirksam eine belastbare Toleranz aufbauen kann, sondern sie benennt mit dem bakteriellen Gallensäuremetabolismus auch einen konkreten, pharmakologisch adressierbaren Wirkmechanismus.

Es sei denkbar, dass ein wiederholter FMT eine stärkere Toleranz und eine höhere Ansprechrate bewirken könnte, schreiben die Autoren um Rachid.