WHIM-Syndrom

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Mavorixafor als erste zugelassene Therapie

Das WHIM-Syndrom ist nach seinen vier klinischen Merkmalen benannt: Warzen, Hypogammaglobulinämie, Infektionen und Myelokathexis, obwohl nur etwa jeder vierte Betroffene alle vier klassischen Merkmale der Erkrankung aufweist. Es handelt sich um eine kombinierte primäre Immundefizienz und chronisch-neutropenische Erkrankung, die durch Veränderungen des Chemokin-Rezeptors CXCR4 verursacht wird und zu einer beeinträchtigten Mobilisierung weißer Blutkörperchen aus dem Knochenmark in den peripheren Blutkreislauf führt. Betroffene weisen niedrige Blutwerte an Neutrophilen und Lymphozyten auf und leiden infolgedessen unter schweren, wiederkehrenden bakteriellen Infektionen insbesondere der Ohren, Nasennebenhöhlen, Atemwege, Lunge und Haut, sowie unter HPV-bedingten Warzen.

Gain-of-Function-Mutationen im Gen für den CXCR4-Rezeptor erhöhen die Empfindlichkeit gegenüber dem Liganden, dem Signalmolekül CXCL12. Das führt zur Retention von Leukozyten im Knochenmark.

Mavorixafor wirkt als Antagonist am CXCR4-Rezeptor, wodurch dessen Wechselwirkung mit CXCL12 verhindert wird. Der Wirkstoff inhibiert damit die Reaktion auf CXCL12 und führt zu einer verstärkten Mobilisierung von Neutrophilen, Lymphozyten und Monozyten aus dem Knochenmark in den peripheren Kreislauf.

Zugelassen ist Mavorixafor für die Behandlung des WHIM-Syndroms zur Erhöhung der Anzahl zirkulierender reifer Neutrophiler und Lymphozyten bei Patienten ab zwölf Jahren.

Wichtige Basis für die Zulassung sind die Ergebnisse einer 52-wöchigen, placebokontrollierten, randomisierten, doppelblinden Studie der Phase III mit 31 Patienten (Mavorixafor-Arm: n=14, Placebo-Arm: n=17). Mavorixafor wurde bei Erwachsenen und Jugendlichen mit einem Gewicht von > 50 kg in einer Dosis von 400 mg einmal täglich oral und bei Jugendlichen mit einem Gewicht von ≤ 50 kg in einer Dosis von 200 mg einmal täglich oral angewendet. Die Patienten konnten während der Studie eine Immunglobulintherapie in derselben Dosis wie zuvor fortsetzen, diese aber nicht beginnen. Die Anwendung anderer CXCR4-Antagonisten oder von Granulozytenkolonie-stimulierendem Faktor (G-CSF) war nicht zulässig.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die Verbesserung der absoluten Neutrophilenzahl (ANC), gemessen als mittlere Zeit (Stunden) über dem ANC-Schwellenwert (TAT_ANC) von 500 Zellen/µl. Diese wurde über einen Zeitraum von 24 Stunden viermal während der gesamten Studiendauer überprüft. Das Ergebnis: Über den 52-wöchigen Zeitraum war der TAT_ANC bei Patienten, die mit Mavorixafor behandelt wurden, im Vergleich zu Placebo statistisch signifikant höher. Im Mittel lag der Wert an den vier Messtagen in der Verumgruppe bei 15 Stunden, unter Placebo nur bei 2,8 Stunden.

Der wichtigste sekundäre Wirksamkeitsendpunkt war die Verbesserung der absoluten Lymphozytenzahl (ALC), gemessen als mittlere Zeit (Stunden) über dem ALC-Schwellenwert (TAT_ALC) von 1000 Zellen/µl über einen Zeitraum von 24 Stunden. Über den 52-wöchigen Zeitraum war der TAT_ALC bei Patienten, die mit Mavorixafor behandelt wurden, im Vergleich zu Placebo statistisch signifikant höher. Im Mittel lag der Wert an den vier Messtagen in der Verumgruppe bei 15,8 Stunden, unter Placebo nur bei 4,6 Stunden.

Die Wirksamkeit von Mavorixafor wurde darüber hinaus anhand des Gesamtinfektionswerts und des Gesamtwerts für die Warzenveränderung bewertet. Über den 52-wöchigen Behandlungszeitraum war der nach Schweregrad gewichtete Gesamtinfektionswert bei den mit Mavorixafor behandelten Patienten numerisch niedriger als bei den mit Placebo behandelten Patienten. Ebenso war die annualisierte Infektionsrate im Verumarm numerisch niedriger im Vergleich zur Placebogruppe. In den Gesamtwerten für die Warzenveränderung gab es allerdings zwischen der Mavorixafor- und der Placebo-Gruppe über den 52-wöchigen Zeitraum keinen Unterschied.