 |  | Sven Siebenand |
 |
29.09.2026 07:00 Uhr |
Menschen mit WHIM-Syndrom weisen charakteristischerweise niedrige Blutwerte an Neutrophilen und Lymphozyten auf. / © Getty Images/Ed Reschke
Das WHIM-Syndrom ist nach seinen vier klinischen Merkmalen benannt: Warzen, Hypogammaglobulinämie, Infektionen und Myelokathexis, obwohl nur etwa jeder vierte Betroffene alle vier klassischen Merkmale der Erkrankung aufweist. Es handelt sich um eine kombinierte primäre Immundefizienz und chronisch-neutropenische Erkrankung, die durch Veränderungen des Chemokin-Rezeptors CXCR4 verursacht wird und zu einer beeinträchtigten Mobilisierung weißer Blutkörperchen aus dem Knochenmark in den peripheren Blutkreislauf führt. Betroffene weisen niedrige Blutwerte an Neutrophilen und Lymphozyten auf und leiden infolgedessen unter schweren, wiederkehrenden bakteriellen Infektionen insbesondere der Ohren, Nasennebenhöhlen, Atemwege, Lunge und Haut, sowie unter HPV-bedingten Warzen.
Gain-of-Function-Mutationen im Gen für den CXCR4-Rezeptor erhöhen die Empfindlichkeit gegenüber dem Liganden, dem Signalmolekül CXCL12. Das führt zur Retention von Leukozyten im Knochenmark.
Mavorixafor wirkt als Antagonist am CXCR4-Rezeptor, wodurch dessen Wechselwirkung mit CXCL12 verhindert wird. Der Wirkstoff inhibiert damit die Reaktion auf CXCL12 und führt zu einer verstärkten Mobilisierung von Neutrophilen, Lymphozyten und Monozyten aus dem Knochenmark in den peripheren Kreislauf.
Zugelassen ist Mavorixafor für die Behandlung des WHIM-Syndroms zur Erhöhung der Anzahl zirkulierender reifer Neutrophiler und Lymphozyten bei Patienten ab zwölf Jahren.
Wichtige Basis für die Zulassung sind die Ergebnisse einer 52-wöchigen, placebokontrollierten, randomisierten, doppelblinden Studie der Phase III mit 31 Patienten (Mavorixafor-Arm: n=14, Placebo-Arm: n=17). Mavorixafor wurde bei Erwachsenen und Jugendlichen mit einem Gewicht von > 50 kg in einer Dosis von 400 mg einmal täglich oral und bei Jugendlichen mit einem Gewicht von ≤ 50 kg in einer Dosis von 200 mg einmal täglich oral angewendet. Die Patienten konnten während der Studie eine Immunglobulintherapie in derselben Dosis wie zuvor fortsetzen, diese aber nicht beginnen. Die Anwendung anderer CXCR4-Antagonisten oder von Granulozytenkolonie-stimulierendem Faktor (G-CSF) war nicht zulässig.
Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die Verbesserung der absoluten Neutrophilenzahl (ANC), gemessen als mittlere Zeit (Stunden) über dem ANC-Schwellenwert (TATANC) von 500 Zellen/µl. Diese wurde über einen Zeitraum von 24 Stunden viermal während der gesamten Studiendauer überprüft. Das Ergebnis: Über den 52-wöchigen Zeitraum war der TATANC bei Patienten, die mit Mavorixafor behandelt wurden, im Vergleich zu Placebo statistisch signifikant höher. Im Mittel lag der Wert an den vier Messtagen in der Verumgruppe bei 15 Stunden, unter Placebo nur bei 2,8 Stunden.
Der wichtigste sekundäre Wirksamkeitsendpunkt war die Verbesserung der absoluten Lymphozytenzahl (ALC), gemessen als mittlere Zeit (Stunden) über dem ALC-Schwellenwert (TATALC) von 1000 Zellen/µl über einen Zeitraum von 24 Stunden. Über den 52-wöchigen Zeitraum war der TATALC bei Patienten, die mit Mavorixafor behandelt wurden, im Vergleich zu Placebo statistisch signifikant höher. Im Mittel lag der Wert an den vier Messtagen in der Verumgruppe bei 15,8 Stunden, unter Placebo nur bei 4,6 Stunden.
Die Wirksamkeit von Mavorixafor wurde darüber hinaus anhand des Gesamtinfektionswerts und des Gesamtwerts für die Warzenveränderung bewertet. Über den 52-wöchigen Behandlungszeitraum war der nach Schweregrad gewichtete Gesamtinfektionswert bei den mit Mavorixafor behandelten Patienten numerisch niedriger als bei den mit Placebo behandelten Patienten. Ebenso war die annualisierte Infektionsrate im Verumarm numerisch niedriger im Vergleich zur Placebogruppe. In den Gesamtwerten für die Warzenveränderung gab es allerdings zwischen der Mavorixafor- und der Placebo-Gruppe über den 52-wöchigen Zeitraum keinen Unterschied.
Für Patienten mit einem Körpergewicht über 50 kg wird eine Dosis von einmal täglich 400 mg Wirkstoff empfohlen, bis zu einem Gewicht von 50 kg sind es – abweichend von der Dosierung in der Zulassungsstudie – 300 mg. Als Erklärung hierfür verwies der Hersteller gegenüber der PZ auf zusätzliche Analysen.
Die 100-mg-Hartkapseln sollen auf nüchternen Magen nach Nahrungskarenz über Nacht und mindestens 30 Minuten vor dem Essen eingenommen werden.
Es wird nicht empfohlen, Xolremdi bei Patienten mit starker Beeinträchtigung der Nierenfunktion oder terminaler Nierenerkrankung anzuwenden. Bei Patienten mit mittelstarker bis starker Beeinträchtigung der Leberfunktion wird das neue Medikament ebenfalls nicht empfohlen. Bei gleichzeitiger Anwendung mit einem starken CYP3A4-Inhibitor sollte die Tagesdosis auf 200 mg reduziert werden.
Bei Patienten mit Risikofaktoren für eine QTc-Verlängerung und/oder bei gleichzeitiger Anwendung mit Arzneimitteln, die bekanntermaßen das QTc-Intervall verlängern können, ist eine Beurteilung und Überwachung des QTc-Intervalls erforderlich, da Mavorixafor ebenfalls diese Wirkung zeigt.
Zudem ist der neue Wirkstoff ein CYP2D6-Inhibitor. Die gleichzeitige Anwendung von Xolremdi mit Arzneimitteln, deren Clearance stark von CYP2D6 abhängt, ist kontraindiziert. Ebenfalls kontraindiziert ist der Einsatz von Mavorixafor während der Schwangerschaft.
Vor Beginn der Behandlung ist bei Frauen im gebärfähigen Alter ein negativer Schwangerschaftstest einzuholen. Sie müssen während der Behandlung und für drei Wochen nach der letzten Dosis eine zuverlässige Verhütungsmethode, zum Beispiel eine Doppel-Barrieremethode, anwenden, um eine Schwangerschaft zu vermeiden. Männer mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter sollten während der Einnahme von Xolremdi und für mindestens drei Wochen nach Ende der Behandlung beim Geschlechtsverkehr Kondome verwenden.
Bei Stillenden ist zu entscheiden, ob das Stillen während der Behandlung und für drei Wochen nach der letzten Dosis zu unterbrechen ist oder ob die Behandlung mit Xolremdi abzusetzen ist.
Sehr häufig zu beobachten sind gastrointestinale Nebenwirkungen [Übelkeit (21,1 Prozent), Diarrhö (18,4 Prozent), Erbrechen (13,2 Prozent), Dyspepsie (10,5 Prozent), Abdominalschmerz (10,5 Prozent)], Ausschlag (13,2 Prozent) und Kopfschmerzen (10,5 Prozent). Die gastrointestinalen Nebenwirkungen treten in der Regel zu Beginn der Behandlung auf und klingen innerhalb der ersten drei Monate ab, auch wenn die Behandlung mit Mavorixafor fortgesetzt wird.
Xolremdi ist im Kühlschrank bei 2 bis 8 °C zu lagern.
Mit Mavorixafor steht erstmals eine spezifisch auf den Krankheitsmechanismus des WHIM-Syndroms ausgerichtete Therapie zur Verfügung. Die seltene Erkrankung beruht auf Veränderungen des Chemokinrezeptors CXCR4. Die gestörte CXCR4/CXCL12-Signalachse führt dazu, dass reife Neutrophile und Lymphozyten verstärkt im Knochenmark zurückgehalten werden. Neutro- und Lymphopenie sowie rezidivierende Infektionen sind die Folge.
Mavorixafor blockiert CXCR4 und löst damit gewissermaßen die pathologisch verstärkte »Haltefunktion« des Knochenmarks, sodass reife Immunzellen wieder vermehrt ins periphere Blut gelangen. Ganz neu ist dieses pharmakologische Prinzip nicht. Mit Plerixafor steht bereits seit Jahren ein CXCR4-Antagonist zur Verfügung. Dieser wird jedoch in einer anderen Indikation, nämlich zur Stammzellmobilisierung vor einer autologen Transplantation, eingesetzt. Die eigentliche Innovation von Mavorixafor liegt daher weniger im Target als in dessen krankheitsspezifischer Nutzung als orale Dauertherapie beim WHIM-Syndrom.
Die zulassungsrelevante Phase-III-Studie untersuchte Mavorixafor über 52 Wochen. Der Wirkstoff erreichte sowohl beim primären als auch beim wichtigsten sekundären Endpunkt signifikante Verbesserungen: Die Neutrophilen- und Lymphozytenzahlen lagen länger über definierten Schwellenwerten. Zudem war die Behandlung mit einer geringeren Infektionslast verbunden.
Insgesamt ist die vorläufige Einstufung als Sprunginnovation berechtigt. Allerdings ist zu betonen, dass die Datenbasis bisher schmal ist, Langzeitdaten noch ausstehen und ein Effekt auf Warzen beziehungsweise das damit verbundene Malignitätsrisiko bislang nicht belegt ist. Mavorixafor muss seinen langfristigen klinischen Stellenwert damit erst noch unter Beweis stellen.
Sven Siebenand, Chefredakteur
