Magic bullets in der Onkologie |
 |  | Manfred Schubert-Zsilavecz |
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26.01.2025 08:00 Uhr |
Auch an die Toxine der ADC werden diverse Anforderungen gestellt:
Die Zytotoxizität der in ADC eingesetzten Toxine ist so hoch, dass sie als Arzneistoffe niemals Anwendung finden würden. Erst die kovalente Bindung an Antikörper über einen Linker und der gezielte Transport zum Tumor erlauben deren Einsatz.
Die heute als »payload« verwendeten Toxine gehören mehreren Molekülklassen mit unterschiedlichen Wirkmechanismen an. Der bekannteste Vertreter der Auristatine ist das Monomethylauristatin E (MMAE), das in drei Konjugaten enthalten ist (Tabelle).
| ADC, Handelsname, (Zulassungsjahr) | Target | Toxin (payload) | Linker | DAR | Zulassung |
|---|---|---|---|---|---|
| Hämatologische Krebserkrankungen | |||||
| Loncastuximab Tesirin, Zynlonta® (2023) | CD19 | PBD-Dimer | spaltbar, Peptid (Valin-Alanin) | 2,3 | großes B-Zell-Lymphom |
| Polatuzumab Vedotin, Polivy® (2020) | CD79b | MMAE | spaltbar, Peptid (Valin-Citrullin) | 4 | großes B-Zell-Lymphom |
| Gemtuzumab Ozogamicin, Mylotarg® (2018) | CD33 | N-Acetyl-Calicheamicin | spaltbar, Hydrazon | 2–3 | CD33-positive akute myeloische Leukämie (AML) |
| Inotuzumab Ozogamicin, Besponsa® (2017) | CD22 | N-Acetyl-Calicheamicin | spaltbar, Hydrazon | 6 | CD22-positive B-Vorläufer-ALL (akute lymphatische Leukämie) |
| Brentuximab Vedotin, Adcetris® (2012) | CD30 | MMAE | spaltbar, Peptid (Valin-Citrullin) | 4 | Hodgkin-Lymphom, systemisches anaplastisches Lymphom, kutanes T-Zell-Lymphom |
| Solide Tumore | |||||
| Enfortumab Vedotin. Padcev® (2022) | Nectin-4 | MMAE | spaltbar, Peptid (Valin-Citrullin) | 3,8 | Urothelkarzinom |
| Trastuzumab Deruxtexan, Enhertu® (2022) | HER2 | Dxd | spaltbar, Peptid (Glycin-Glycin-Phenylalanin-Glycin) | 7,7 | HER2⁺-Brustkrebs, HER2-low-Brustkrebs, HER2⁺-Magenkrebs |
| Sacituzumab Govitecan, Trodelvy® (2021) | TROP2 | SN-38 | spaltbar, Peptid (Lysin, PEG) | 7,6 | triple-negativer Brustkrebs (TNBC), Urothelkarzinom, HR⁺-/HER2ˉ-Brustkrebs |
| Trastuzumab Emtansin, Kadcyla® (2014) | HER2 | DM1 | nicht spaltbar, SMCC | 3,5 | HER2⁺-Brustkrebs |
| Mirvetuximab Soravtansin, Elahere® (2024) | FRα | DM4 | spaltbar, Butansäure, 4-(2-Pyridinyldithio)-2-sulfo-1-(2,5-dioxo-1-pyrrolidinyl)-Ester | FRα⁺-Ovarial-, Tuben- oder Peritonealkrebs |
Abkürzungen: DAR: drug-to-antibody ratio; CD: Cluster of Differentiation; DM1 und DM4: Maytansin-Derivat 1 und -4; Dxd: Deruxtecan; FRα: Folatrezeptor alfa; HER2: human epidermal growth factor 2; MMAE: Monomethylauristatin E; PBD: Pyrrolobenzodiazepin; PEG: Polyethylenglykol; SMCC: Succinimidyl-4-(N-maleimidomethyl)cyclohexan-1-carboxylat; SN-38: 7-Ethyl-10-hydroxy-camptothecin; TROP2: Trophoblasten cell surface antigen-2
Maytansin ist ein potenter Inhibitor der Mikrotubuli-Assemblierung, der zu einem mitotischen Stillstand der Tumorzellen führt. Das Maytansin-Derivat DM1 lässt sich im Gegensatz zur Muttersubstanz leicht mit einem Linker konjugieren, was durch den Ersatz eines N-Acetylrestes durch eine Methylthiopropanoyl-Gruppe erreicht wird. DM4 ist ein weiterer Maytansin-Abkömmling, der in Mirvetuximab Soravtansin enthalten ist, das seit Mitte Dezember 2024 in Deutschland auf dem Markt ist.
Pyrrolobenzodiazepine (PBD) sind Naturstoffe mit antitumoraler Wirkung, die auf einer selektiven Alkylierung der kleinen Furche (minor groove) der DNA beruht. Dabei wird der Stickstoff N2 von Guaninresten kovalent an die elektrophile Iminstruktur von PBD gebunden.
Das schlecht wasserlösliche Alkaloid Camptothecin ist ein Topoisomerase-I-Inhibitor. Sein wasserlösliches Prodrug Irinotecan ist für die Behandlung von metastasiertem Kolorektalkrebs zugelassen. SN-38 ist der aktive Metabolit von Irinotecan und das Toxin von Sacituzumab Govitecan. Ein weiteres Campothecin-Derivat ist Exathecan, von dem sich Deruxtecan (DXd) ableitet und im Anti-HER2-ADC Trastuzumab Deruxtecan enthalten ist.
Calicheamicine sind Antibiotika mit einer komplexen Struktur und einem komplexen Wirkmechanismus. Sie sind enthalten in Gemtuzumab Ozogamicin und Inotuzumab Ozogamicin. Die Freisetzung der Toxine erfolgt zweistufig durch intrazelluläre Hydrazon-Spaltung im sauren Milieu mit nachfolgender Reduktion der Disulfid-Bindung durch intrazelluläres Glutathion. Das freigesetzte Thiol beziehungsweise Thiolat unterliegt einer intramolekularen 1,4-Addition an ein Enon und löst eine Bergman-Zyklisierung aus, die zu einem Diradikal führt, das DNA-Doppelstrangbrüche und Zelltod verursacht.
