Magic bullets in der Onkologie

ADC sind echte Hightech-Arzneistoffe, für die die Stabilität des Linkers von entscheidender Bedeutung ist. Die Wahl des Linkers wirkt sich unter anderem auf die Antigen- und Fc-Rezeptorbindung sowie auf die thermische Stabilität aus. Linker können in chemisch labile, enzymlabile und nicht spaltbare Linker unterteilt werden.

Die chemisch labilen Linker werden durch pH-abhängige Mechanismen gespalten, was konkret bedeutet, dass sie für den sauren pH-Wert des Lysosoms anfällig sind. Ein Beispiel ist der Hydrazon-Linker in Ozogamicin (Tabelle). Bei pH 7,2 ist der Linker relativ stabil (t_1/2 > 60 h) im Vergleich zu pH 5,0 (t_1/2: 3 h).

Da auch außerhalb des Lysosoms saure Bedingungen herrschen, kann es zu einer unspezifischen Freisetzung des Toxins außerhalb des Tumors kommen. Einer der Gründe für die vorübergehende Rücknahme von Gemtuzumab Ozogamicin war seine Instabilität im Plasma.

Die Stabilität des Konjugats wird durch enzymlabile Linker erhöht, die durch lysosomale Proteasen gespalten werden. Diese Verknüpfung ist beispielsweise in Brentuximab Vedotin mit einem Valin-Citrullin-Dipeptid-Linker erfolgreich umgesetzt.

ADC mit nicht spaltbaren Linkern werden Antigen(Rezeptor)-vermittelt internalisiert, woraufhin der Antikörper abgebaut wird. Bei diesem Typ von Linkern ist die systemische Toxizität verringert. Ein Beispiel für eine effektive Anwendung ist Trastuzumab Emtansin mit dem Succinimidyl-4-(N-maleimidomethyl-)cyclohexan-1-carboxylat-Linker (SMCC). In der Literatur werden neue Formen weniger hydrophober Linker diskutiert, die zu einer höheren Stabilität führen und die Konjugation einer größeren Anzahl hydrophober Toxinmoleküle pro Antikörper ermöglichen.

Wie andere Tumortherapeutika sind auch ADC von klinisch relevanten Resistenzen betroffen, deren vielfältige Mechanismen nur teilweise verstanden sind. Als gesichert gilt, dass es zu einer Down-Regulation des Antigens auf der Tumorzelloberfläche kommen kann. Auch eine veränderte Struktur, zum Beispiel durch Verkürzung der Primärsequenz des Antigens, kann zum Wirkungsverlust der ADC führen.

Beide Mechanismen sind bei den gegen HER2-gerichteten Therapeutika von Bedeutung. Interessant ist der Befund, wonach Trastuzumab Deruxtecan augenscheinlich weniger stark von Resistenzen betroffen ist als Trastuzumab Emtansin.