Magic bullets in der Onkologie |
 |  | Manfred Schubert-Zsilavecz |
 |
26.01.2025 08:00 Uhr |
HER2-positiver Brust- und Magenkrebs und andere solide Tumorarten machen aktuell die Hauptanwendungsgebiete der ADC aus (Tabelle).
Das erste Anti-HER2-ADC wurde unter Verwendung des bereits zugelassenen Antikörpers Trastuzumab entwickelt. Trastuzumab Emtansin (T-DM1, Kadcyla®) vereint die Wirkmechanismen von Trastuzumab und DM1. In der Phase-III-Studie EMILIA wurde das Konjugat mit einer Kombination aus dem Anti-HER2-Arzneistoff Lapatinib und dem Chemotherapeutikum Capecitabin verglichen. T-DM1 zeigte eine höhere Ansprechrate, ein längeres progressionsfreies Überleben (PFS) und Gesamtüberleben sowie eine geringere Inzidenz von Grad-3/4-Nebenwirkungen. Diese Ergebnisse mündeten in der Zulassung von T-DM1 als erstem ADC zur Behandlung eines soliden Tumors.
Enfortumab Vedotin (Padcev®) ist gegen das Oberflächenprotein Nectin-4 gerichtet, das besonders von Tumorzellen des Urothels exprimiert wird. Nach der Antikörperbindung erfolgt die Internalisierung des Konjugats mit nachfolgender Freisetzung von MMAE.
Trastuzumab Deruxtecan (T-DXd, Enhertu®) besteht aus Trastuzumab und dem Topoisomerase-I-Inhibitor Deruxtecan, die über einen spaltbaren Linker auf Tetrapeptid-Basis verbunden sind. An jedes Antikörpermolekül sind ungefähr acht Deruxtecan-Moleküle gebunden. Im Plasma ist das Konjugat stabil. Der Antikörper hemmt selektiv die HER2-vermittelte Signalkaskade und induziert die Antikörper-abhängige zelluläre Toxizität. Deruxtecan wird intrazellulär aus dem ADC durch lysosomale Enzyme, die in Krebszellen hochreguliert sind, abgespalten. Nach der Freisetzung führt das Toxin zur Apoptose der Tumorzelle.
Mit der rosa Schleife machen Menschen seit Langem auf Brustkrebs aufmerksam. Inzwischen gibt es die Schleifen in vielen Farben für andere Krebserkrankungen. / © Getty Images/VikaValter
Sacituzumab Govitecan (Trodelvy®) ist gegen das Oberflächenantigen TROP2 (Trophoblasten cell surface antigen-2) gerichtet, das bei zahlreichen soliden Tumoren auf der Oberfläche vorhanden ist. Govitecan beschreibt die Einheit aus einem Linker und dem Toxin SN-38. Nach Bindung an TROP2 wird der gesamte Komplex in die Krebszelle aufgenommen und zu den Lyso-somen transportiert, wo durch hydrolytische Spaltung SN-38 freigesetzt wird. Die Nutzenbewertung des G-BA für Trodelvy ergab einen Anhaltspunkt für einen erheblichen Zusatznutzen.
Mirvetuximab Soravtansin (Elahere®) ist ein ADC für die Behandlung von Frauen mit Eierstock-, Eileiter- und primärem Bauchfellkrebs, deren Tumoren den Folatrezeptor alfa (FRα) exprimieren. Der zytotoxische Wirkstoff ist der Tubulin-Inhibitor DM4. Das gerade zugelassene ADC kann – wie andere Konjugate auch – zu schweren Nebenwirkungen am Auge führen, was von den Ärzten strikt beachtet werden muss.
