Magic bullets in der Onkologie |
 |  | Manfred Schubert-Zsilavecz |
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26.01.2025 08:00 Uhr |
Bei der Formulierung von Biopharmazeutika werden flüssige Zubereitungen klar bevorzugt. Gründe für die Bevorzugung von Lösungen sind niedrigere Kosten und die höhere Anwenderfreundlichkeit im Vergleich zu Lyophilisaten. Allerdings sind Lösungen anfällig für Stabilitätsprobleme, weshalb alle ADC als Lyophilisate formuliert sind und bei Temperaturen von 2 bis 8 °C gelagert werden.
Alle ADC sind aus Stabilitätsgründen als Lyophilisate formuliert und werden als Infusion verabreicht. / © Adobe Stock/Gina Sanders
Die Wirkstoffkonzentrationen der gebrauchsfertigen ADC-Lösungen für die intravenöse Applikation sind deutlich niedriger als die Konzentrationen onkologischer Antikörperlösungen. Die hohe Wirksamkeit der Konjugate erlaubt niedrige Arzneistoffkonzentrationen, was das Risiko für Aggregation, insbesondere bei Antikörpern mit hydrophoben Toxinen, vermindert.
Im Infusionsbeutel ist die ADC-Konzentration niedrig. Daher ist ein Wirkstoffverlust aufgrund von Adsorption an den Kunststoff, die durch hydrophobe Toxine zusätzlich verstärkt wird, besonders gravierend.
Die gewünschte Zelltoxizität der Antikörper-Wirkstoff-Konjugate erfordert mehrere Schritte, die in Abbildung 2 zusammengefasst sind.
Von den zehn in Deutschland verfügbaren ADC richten sich fünf Vertreter gegen die Antigene CD33, CD30, CD22, CD79b und CD19. Sie werden bei hämato-onkologischen Erkrankungen eingesetzt. Fünf Konjugate adressieren die Antigene HER2, Nectin-4, TROP2 und FRα. Ihr Einsatzgebiet ist die Behandlung von soliden Tumoren (Tabelle).
Abbildung 2: Wirkmechanismus von Antikörper-Wirkstoff-Konjugaten. Erforderlich sind mehrere Schritte: (1) Bindung des ADC an das Antigen, (2) Internalisierung des ADC-Antigen-Komplexes, (3) lysosomaler Abbau des Antikörperanteils, (4) Freisetzung des zytotoxischen Wirkstoffs im Zytoplasma, (5) Interaktion mit dem Target. Werden zytotoxische Wirkstoffmoleküle in die extrazelluläre Umgebung freigesetzt (6) und von benachbarten Zellen aufgenommen (7), resultieren sogenannte Bystander-Effekte. / © PZ/Stephan Spitzer
Acht ADC gehören zur Unterklasse IgG1, die ein kristallisierbares Fragment (Fc) besitzen, das effektiv an Fcγ-Rezeptor-exprimierende Zellen binden und diese aktivieren kann. Zwei Konjugate gehören der Unterklasse IgG4 an, die eine geringere Affinität für Fcγ-Rezeptoren haben (Gemtuzumab und Inotuzumab Ozogamicin).
Die Gemeinsamkeiten und Unterschiede zwischen einem onkologischen Antikörper und einem Antikörper-Wirkstoff-Konjugat lassen sich gut am Beispiel von Trastuzumab (Herceptin®) und Trastuzumab Emtansin (Kadcyla®) verdeutlichen. Kadcyla® ist seit 2014 in Deutschland verfügbar und war das erste klinisch relevante ADC für Frauen mit Brustkrebs. Es ist gegen HER2 gerichtet und enthält den zugelassenen Arzneistoff Trastuzumab, ein humanisierter Anti-HER2-IgG1-Antikörper, der über den Linker SMCC kovalent an das Maytansin-Derivat DM1 gebunden ist (Abbildung 3).
Abbildung 3: Aufbau von Trastuzumab Emtansin: Das Maytansin-Derivat DM1 ist über den Linker MCC amidisch mit ε-Aminogruppen von Lysin-Resten des Antikörpers Trastuzumab verbunden. / © Uni Frankfurt
Emtansin bezeichnet den MCC-DM1-Teil des Konjugats. An jedes Molekül Trastuzumab sind im Durchschnitt 3,5 DM1-Moleküle kovalent gebunden. Die Bindung von DM1 an Trastuzumab verleiht dem immun-onkologischen ADC eine Selektivität für Tumorzellen mit Überexpression von HER2, wodurch die gezielte Abgabe von DM1 an Brustkrebszellen ermöglicht wird.
Nach Bindung an HER2 unterliegt Trastuzumab Emtansin einer rezeptorvermittelten Internalisierung und einem nachfolgenden lysosomalen Abbau, woraus die Freisetzung DM1-haltiger zytotoxischer Verbindungen, hauptsächlich Lysin-MCC-DM1, resultiert (Abbildung 2). Die MCC-Brücke begrenzt die systemische Freisetzung von DM1, was durch sehr niedrige Spiegel von freiem DM1 im Plasma der Patienten belegt wird.
Trastuzumab Emtansin bindet wie Trastuzumab an die Subdomäne IV in der extrazellulären Domäne von HER2 sowie an Fcγ-Rezeptoren und Komplement C1q. Zudem hemmt es wie Trastuzumab die Abtrennung der extrazellulären Domäne von HER2, inhibiert die Signalübertragung über Phosphatidylinositol-3-Kinase (PI3-K) und vermittelt eine Antikörper-abhängige zellvermittelte Zytotoxizität (Antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity, ADCC) in Brustkrebszellen vom Menschen, die HER2 überexprimieren.
Zusammengefasst kann man sagen, dass Antikörper-Wirkstoff-Konjugate ihre Antitumoreigenschaften über die Antikörperkomponente und die freigesetzten Toxine vermitteln.
