Magic bullets in der Onkologie

Die Anwendung von klassischen Zytostatika gegen Krebserkrankungen geht einher mit einer erheblichen systemischen Toxizität, die sich für viele Patienten als therapielimitierend erweist. Einen tumorselektiven Therapieansatz stellen seit der Zulassung von Rituximab im Jahr 1997 monoklonale Antikörper dar, die sich gegen spezifische Antigene auf Tumorzellen richten.

Antikörper-Wirkstoff-Konjugate (antibody-drug-conjugates, ADC) nutzen tumorselektive Antikörper als Fähre, um stark zytotoxische Moleküle selektiv zu Tumorzellen zu transportieren. Daher werden sie auch als »bewaffnete Antikörper« (armed antibodies) bezeichnet. Das erste ADC, das im Jahr 2000 in einem beschleunigten Verfahren von der US-amerikanischen Zulassungsbehörde FDA zugelassen wurde, war Gemtuzumab Ozogamicin. Es besteht aus einer DNA-Strangbrüche verursachenden Calicheamicin-Verbindung, die über einen Hydrazon-Linker mit einem CD33-Antikörper gekuppelt ist.

Mit Stand Dezember 2024 waren in Deutschland zehn ADC verfügbar. Sie werden für die Behandlung von hämato-onkologischen Erkrankungen und von soliden Tumoren eingesetzt. Nach einem holprigen Start befinden sich ADC seit fünf Jahren im Aufwind, nicht zuletzt getriggert durch Zulassungen, Firmenübernahmen und Lizensierungsabkommen. Zahlreiche Konjugate befinden sich in später Phase der klinischen Prüfung, unter anderem Patritumab Deruxtecan und Datopotamab Deruxtecan.

Das Konzept der magischen Kugel (magic bullet) führte der Nobelpreisträger Paul Ehrlich im Rahmen seiner Forschung über Wirkstoffe zur Behandlung der Syphilis ein. Die Metapher bringt die Idee auf den Punkt, pathogene Erreger im Körper gezielt anzugreifen und zu eliminieren, ohne dabei gesundes Gewebe zu schädigen. Später wurde das Konzept auf den gesamten Bereich der Chemotherapie einschließlich der Onkologie ausgeweitet.

Wie kaum eine andere Wirkstoffklasse verkörpern die ADC die Grundidee der magic bullets. Sie sind aus drei konstitutiven Komponenten aufgebaut:

• einem monoklonalen Antikörper, der an ein Antigen auf der Tumorzelloberfläche bindet und so eine selektive Bindung des ADC an die Tumorzelle gewährleistet,
• einem kovalenten Linker, der sicherstellt, dass ein zytotoxisches Molekül nicht vorzeitig im Blut freigesetzt wird, sondern erst in der Tumorzelle,
• und einem zytotoxischen Molekül, das die Apoptose von Tumorzellen über gezielte Interaktion mit Schlüsseltargets (DNA, Mikrotubuli, Topoisomerase) ermöglicht (Abbildung 1).