 |  | Manfred Schubert-Zsilavecz |
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26.01.2025 08:00 Uhr |
Für Frauen mit HER2-positivem Brustkrebs kam 2014 das erste Antikörper-Wirkstoff-Konjugat auf den deutschen Markt: Trastuzumab Emtansin. / © Adobe Stock/cunaplus
Die Anwendung von klassischen Zytostatika gegen Krebserkrankungen geht einher mit einer erheblichen systemischen Toxizität, die sich für viele Patienten als therapielimitierend erweist. Einen tumorselektiven Therapieansatz stellen seit der Zulassung von Rituximab im Jahr 1997 monoklonale Antikörper dar, die sich gegen spezifische Antigene auf Tumorzellen richten.
Antikörper-Wirkstoff-Konjugate (antibody-drug-conjugates, ADC) nutzen tumorselektive Antikörper als Fähre, um stark zytotoxische Moleküle selektiv zu Tumorzellen zu transportieren. Daher werden sie auch als »bewaffnete Antikörper« (armed antibodies) bezeichnet. Das erste ADC, das im Jahr 2000 in einem beschleunigten Verfahren von der US-amerikanischen Zulassungsbehörde FDA zugelassen wurde, war Gemtuzumab Ozogamicin. Es besteht aus einer DNA-Strangbrüche verursachenden Calicheamicin-Verbindung, die über einen Hydrazon-Linker mit einem CD33-Antikörper gekuppelt ist.
Mit Stand Dezember 2024 waren in Deutschland zehn ADC verfügbar. Sie werden für die Behandlung von hämato-onkologischen Erkrankungen und von soliden Tumoren eingesetzt. Nach einem holprigen Start befinden sich ADC seit fünf Jahren im Aufwind, nicht zuletzt getriggert durch Zulassungen, Firmenübernahmen und Lizensierungsabkommen. Zahlreiche Konjugate befinden sich in später Phase der klinischen Prüfung, unter anderem Patritumab Deruxtecan und Datopotamab Deruxtecan.
Das Konzept der magischen Kugel (magic bullet) führte der Nobelpreisträger Paul Ehrlich im Rahmen seiner Forschung über Wirkstoffe zur Behandlung der Syphilis ein. Die Metapher bringt die Idee auf den Punkt, pathogene Erreger im Körper gezielt anzugreifen und zu eliminieren, ohne dabei gesundes Gewebe zu schädigen. Später wurde das Konzept auf den gesamten Bereich der Chemotherapie einschließlich der Onkologie ausgeweitet.
Wie kaum eine andere Wirkstoffklasse verkörpern die ADC die Grundidee der magic bullets. Sie sind aus drei konstitutiven Komponenten aufgebaut:
Abbildung 1: Aufbau eines ADC aus drei Schlüsselkomponenten: einem monoklonalen Antikörper, einem kovalenten Linker und einem zytotoxischen Molekül (payload) / © PZ/Stephan Spitzer
Die kovalente Verknüpfung von monoklonalen Antikörpern mit zytotoxischen Molekülen kann mit der Bewaffnung von Kampfflugzeugen verglichen werden; daher werden die Toxine der ADC auch als payload (Bombenlast) bezeichnet.
Kurz zur Nomenklatur: Der Antikörper behält seinen Namen, zum Beispiel Trastuzumab, und der zweite Begriff, zum Beispiel Emtansin, bezeichnet das Toxin plus Linker.
Das Konjugat sollte wie der nicht konjugierte Antikörper an sein spezifisches Antigen binden. Die Konjugation verändert allerdings die pharmakokinetischen Eigenschaften der Antikörper. So sinkt beispielsweise die mittlere Halbwertszeit von Trastuzumab durch die Konjugation mit Emtansin von 28,5 auf 6 Tage.
