Lehren aus dem Paxlovid-Fall |
 |  | Ulrike Holzgrabe |
| | Martina Kinzig |
| | Fritz Sörgel |
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04.05.2025 08:00 Uhr |
Die Haltbarkeit eines Arzneistoffs als Bulkware oder in der Arzneiform wird durch die Richtlinien des »International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use« Q1A (2R) von 2003 genau geregelt (9). Das heißt: Stabilitätsstudien finden unter definierten und kontrollierten Bedingungen in Bezug auf Temperatur und Luftfeuchtigkeit statt, bevor das Arzneimittel zugelassen werden kann (Tabelle 1). Die so erhobenen Daten sind sehr artifiziell, aber reproduzierbar, sodass die Haltbarkeit respektive das Verfallsdatum genau angegeben und auf der Verpackung vermerkt werden.
Vorausgegangen sind sichtende Untersuchungen unter harscheren, das heißt beschleunigten (Stress-)Bedingungen (thermischer und chemischer Stress sowie Photostabilität; Details siehe [10]) über sehr kurze Zeiträume. Nachfolgend wird die Stabilität unter sogenannten intermediären Studienbedingungen über einen verkürzten Zeitraum geprüft, insbesondere wenn bei beschleunigten Studien eine Veränderung der Qualität beobachtet wurde. Schließlich werden Langzeitstudien für einen Arzneistoff beziehungsweise ein Arzneimittel durchgeführt (Tabelle 1).
| Bedingungen | beschleunigt | intermediär | Langzeit | Routine |
|---|---|---|---|---|
| Temperatur (°C) | 40 ± 2 | 30 ± 2 | 25 ± 2 | 25 ± 2 |
| Feuchte (Prozent) | 75 ± 5 | 65 ± 5 | 60 ± 5 | 60 ± 5 |
| Dauer (Monate) | 6 | 12 | vorgesehene Laufzeit | vorgesehene Laufzeit |
| Prüfintervalle (Monate) | 0, 1, 3, 6 | 0, 1, 3, 6, 9, 12 | 0, 12, 24, 36, 48 (60) | 0, 12, 24, 36, 48 (60) |
Die in Tabelle 1 angegebenen Einlagerungsbedingungen beziehen sich auf eine geplante Zulassung in subtropischem und Mittelmeerklima, also auf die EU, Japan und die USA (Klimazonen I und II). Bei heißerem und trockenem Klima wie in Wüsten (Klimazone III) oder heißerem und feuchtem, also tropischem Klima (Klimazone IV) wie in Afrika, Asien, Südamerika und Ozeanien wird bei 30 °C und 35 oder 65 Prozent relative Feuchte eingelagert.
Die Bedingungen für die Arzneimittellagerung in Apotheken sind strikt vorgegeben; dies dient der Qualitätssicherung. / © Shutterstock/smoxx
Wie lange sind die Prüfzeiten für eine Lagerung bei Raumtemperatur nach GMP-Regeln (Good Manufacturing Practice)? Man rechnet normalerweise mit einer Studiendauer von bis zu fünf Jahren mit Prüfzeitpunkten nach 0, 3, 6, 9, 12, 18, 24, 36, 48 und 60 Monaten – je nach Medikament oder Studienart (11). Das ist ein großer Aufwand, da die Lagerung unter solch definierten Bedingungen in überwachten Klimaschränken stattfinden und nicht nur ein Batch für jeden Prüfzeitpunkt eingelagert werden muss. Bedacht werden muss auch die geplante Lagerungstemperatur.
Die für die Zulassung notwendigen Stabilitätsprüfungen laufen meist während der klinischen Studien, für die der Arzneistoff ja schon zu einem Arzneimittel formuliert sein muss. Sie dauern bis zu fünf Jahre, was zeitlich gut zur Stabilitätsstudiendauer passt. Am Ende der Studien ist klar, ob und wie lange ein Arzneistoff/-mittel stabil ist und daraus ergibt sich das Verfallsdatum. Viele kleine Moleküle können sehr stabil, das heißt länger als fünf Jahre haltbar sein, während zum Beispiel Biosimilars oder auch β-Lactam-Antibiotika eine deutlich kürzere Haltbarkeit haben. Eine generelle Regel für einzelne Arzneistoffklassen kann aber nicht aufgestellt werden.
Nach der Marktzulassung erfolgen routinemäßig jährliche Stabilitätsuntersuchungen über den gesamten Lebenszyklus eines Arzneimittels, also einmal jährlich über die gegebene Haltbarkeitsdauer. Der Hersteller übernimmt keine Verantwortung für die Anwendung eines länger gelagerten Arzneimittels, unter anderem, weil er dafür keine validen Daten zur Stabilität erhoben hat.
