Lehren aus dem Paxlovid-Fall

Aufgrund der 2022 fehlenden Stabilitätsdaten für Nirmatrelvir wurde Paxlovid mit einer Haltbarkeitsdauer von nur einem Jahr zugelassen, mit der Maßgabe, dass eine kontinuierliche Überprüfung der Stabilität erfolgen sollte, um gegebenenfalls das Verfallsdatum anzupassen.

Nachdem schon im November 2022 und im Januar 2023 die ersten Verfallsdaten überschritten waren, wurden die entsprechenden Batches untersucht. Dabei wurde kein Anzeichen von Zersetzung oder Gehaltsverlust festgestellt, sodass die Zulassungsbehörden in den USA, in Europa und Australien die Haltbarkeit um sechs auf 18 Monate verlängerten. Die Angaben auf den Verpackungen wurden nicht geändert, sondern man verwies auf einen BfArM-Link im Internet!

Dasselbe geschah im April und im Juli 2023, sodass nun eine Haltbarkeit von insgesamt 24 Monaten festgesetzt wurde. Somit konnten Packungen mit den Verfallsdaten zwischen 11/2022 und 12/2023 zwölf Monate weiter abgegeben werden. Allerdings durften Paxlovid-Packungen mit dem aufgedruckten Verfallsdatum 01/2024 nicht über dieses Datum hinaus abgegeben werden, da die verlängerte Haltbarkeit hier bereits berücksichtigt ist. Das bedeutet, dass Pfizer letztlich für Paxlovid eine Haltbarkeit von 24 Monaten festgeschrieben hatte. Aber warum?

Da die Haltbarkeit schon Anfang 2022 in der Schwebe war, hat das IBMP bereits im Oktober 2022 begonnen, den Gehalt von Nirmatrelvir-Tabletten mit unterschiedlichen Verfallsdaten in regelmäßigen Abständen mittels einer validierten RP-Hochleistungsflüssigkeitschromatografie mit massenspektrometrischer Detektion zu bestimmen. Die Messpunkte waren Oktober 2022, April 2023, April 2024 und November 2024 (Tabelle 3).

Die erhobenen Daten kann man als »Real-World«-Daten betrachten, da die Packungen nicht mehr unter kontrollierten Bedingungen gelagert worden waren. Wie aus Tabelle 3 zu ersehen ist, liegen alle Gehalte, wie von der Q1A(2R)-Richtlinie [9] vorgegeben, zwischen 95 und 105 Prozent und unterscheiden sich nicht signifikant voneinander, auch wenn es einen kleinen Trend zu niedrigeren Gehalten gibt. Mit anderen Worten: Es hat keine wesentliche Veränderung stattgefunden, bei der »der Gehaltswert gegenüber dem Ausgangswert um mehr als 5 Prozent verringert« wäre (11). Dies entspricht auch den Beobachtungen mehrerer Stressstudien und insbesondere der von Yassin und Kollegen (22).

Da die FT-Chargen mit dem Verfallsdatum von 11/2022 bereits im Februar 2022 auf den Markt gekommen waren, mussten sie bei einem Verfall von einem Jahr spätestens im November 2021, eventuell auch früher, produziert worden sein. Das bedeutet, dass man von einer deutlich längeren Haltbarkeit als zwei Jahren ausgehen muss (23).