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Integration von DNA
Können Vektorimpfstoffe das Erbgut verändern?

Zufällige Integration ins Genom möglich

DNA, die im Zellkern außerhalb der Chromosomen vorliegt, kann in das Genom eingebaut werden, ein zufälliger Prozess, genannt heterologe Rekombination. »Diese Integration passiert leider nicht ganz so selten, wie man es sich erhoffen würde«, sagt Münz. »In Mäusen wird eines von einer Million injizierten Viren in die Wirts-DNA integriert – und beim Astra-Zeneca-Impfstoff werden je nach Dosierung 25 bis 50 Milliarden Viren gespritzt.« Daraus ergebe sich verglichen mit den mRNA-Impfstoffen ein höheres Risiko für Langzeitschäden. Krebs könnte die Folge sein, so wie er bei frühen Gentherapien aufgetreten ist. »Da hat man allerdings Retro- und Lentiviren verwendet, die sehr viel häufiger integrieren«, sagt Münz. »Bei Adenoviren ist das Risiko viel geringer.«

In den aktuell laufenden Studien zu den Vektorimpfstoffen könnten Komplikationen durch Virus-DNA-Integration jedenfalls kaum auffallen. Betroffen wären zunächst einzelne Zellen, die Folgen könnten sich erst Jahre später zeigen. Doch wie wahrscheinlich sind solche Integrationen? Und wie kann man überhaupt herausfinden, wie oft sie stattfinden?

»In Zellkulturen ist das vergleichsweise einfach«, sagt Professor Dr. Stefan Kochanek, Direktor der Abteilung Gentherapie am Uniklinikum Ulm. »Aber diese Zellen sind generell gestresst außerhalb des Körpers und die Rate der Integration von Virus-DNA ins Genom deshalb nicht aussagekräftig.« Um die Frage zu beantworten, benutzte er mit seinem Team ein Mausmodell, und zwar Tiere, bei denen genetisch bedingt die Leber einen massiven Defekt hatte. Diesen injizierten die Wissenschaftler intravenös Adenovirus-Vektoren, die ein Gen zur Reparatur des Defekts enthielten. In der Leber konnten die Wissenschaftler dann Zellklone erkennen, in denen der Defekt geheilt worden war. Jeder Spot stand für einen Einbau eines Adenovirus-Vektors ins Genom, denn nur Zellen, in denen dieser stabil eingebaut worden war, konnten sich vermehren und unterschieden sich optisch vom umgebenden Gewebe. Ergebnis: Bei rund sieben von 100.000 Zellen passierte eine solche Integration (»Journal of Virology« 2010, DOI: 10.1128/JVI.00751-10).

»Aber spontan auftretende Mutationen, durch die ein Gen funktionsuntüchtig wird, kommen in gesunden Zellen gar nicht so selten vor – und diese natürlichen Veränderungen sind 1000-mal häufiger als eine solche Integration der DNA eines Adenoviruses in eine Säugetier-DNA«, sagt Kochanek. Diese Angaben beziehen sich allerdings auf Leberzellen von Mäusen, während die Vektorimpfstoffe beim Menschen in den Oberarmmuskel injiziert werden. »Am liebsten würden wir jetzt natürlich wissen, wie Muskelzellen reagieren, aber dort ist es quasi unmöglich, Integrationen quantitativ festzustellen, erst recht nicht beim Menschen.« Der Muskel sei ein nahezu ruhendes Gewebe mit geringer Zellteilungsrate, deshalb gehe er davon aus, dass die Integrationsrate dort deutlich niedriger sei als in der Leber.

Krebs in Muskelzellen (Myosarkome) ist denn auch sehr selten. »Außerdem würde das Immunsystem Zellen, in denen ein Adenovirus-Vektor sich ins Genom integriert hätte, sehr wahrscheinlich spätestens nach wenigen Wochen abgetötet haben«, sagt Kochanek. »Ich sehe deshalb in den Corona-Impfstoffen auf Basis von Adenoviren keine langfristige Gefahr.«

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