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Neuer Arzneistoff

Keine Heilung, aber Hoffnung bei Lungenkrebs

Das nicht-kleinzellige Lungenkarzinom mit einer spezifischen Mutation im KRAS-Protein galt lange Zeit als »undruggable«. Erstmals ist hierzulande mit dem Kinasehemmer Sotorasib eine Therapie verfügbar.
Kerstin A. Gräfe
11.01.2022  12:30 Uhr

Mutationen im Protein »Kirsten Rat Sarcoma Viral Oncogene Homologue« (KRAS) sind bei vielen Krebserkrankungen Treiber für das Tumorwachstum. In seiner gesunden Form wechselt das KRAS-Protein zwischen der aktiven und inaktiven Form und fungiert als »Ein- und Ausschalter« für die Regulierung nachgeschalteter Signalwege. Eine Mutation im KRAS-Protein favorisiert die aktive Form des Proteins und fördert damit die onkogene Signalgebung. Bei etwa 13 Prozent der Patienten mit nicht-kleinzelligen Lungenkrebs (NSCLC) befindet sich die Mutation im Codon 12 mit einem Wechsel von Glycin (G) nach Cytosin (C). Die KRAS-G12C-Mutation galt bislang als therapieresistent.

Der oral verfügbare Kinasehemmer Sotorasib (Lumykras® von Amgen) ist die erste in der EU zugelassene zielgerichtete Therapie für Patienten mit dieser Mutation. Er bindet kovalent und irreversibel an das KRAS-Protein mit G12C-Mutation und blockiert es in seiner inaktiven, Guanosindiphosphat (GDP)-gebundenen Konformation. Dies verhindert die Transformation in die aktive Guanosintriphosphat (GTP)-gebundene Form, somit die Signalübertragung und letztlich das Überleben der KRAS-G12C-mutierten Tumorzellen.

Eingesetzt werden darf Lumykras als Monotherapie zur Behandlung von Erwachsenen mit fortgeschrittenem NSCLC mit KRAS-G12C-Mutation, bei denen die Erkrankung nach mindestens einer vorherigen systemischen Therapie fortgeschritten ist. Vor Therapiebeginn muss das Vorhandensein einer KRAS-G12C-Mutation mittels eines validierten Tests bestätigt werden. Die empfohlene Dosis beträgt einmal täglich zur gleichen Tageszeit 960 mg Sotorasib (acht Tabletten mit 120 mg).

In der zulassungsrelevanten Phase-II-Studie CodeBreaK 100 zeigte Sotorasib bei Patienten mit vorbehandeltem KRAS G12C mutiertem NSCLC eine objektive Ansprechrate von 37,1 Prozent und ein medianes progressionsfreies Überleben von 6,8 Monaten. Als häufigste Nebenwirkungen traten Durchfall, Übelkeit, Erbrechen, Müdigkeit und ein Anstieg der Leberwerte auf.

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