Topische Arzneiformen

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Innovationen auf der Haut

Topika gehören zu den ältesten Arzneiformen überhaupt, aber es gibt immer noch technologische Herausforderungen. Unabhängig davon, ob eine lokale oder eine systemische Wirkung gewünscht ist, gilt es, die Hautbarriere kontrolliert zu überwinden und eine ausreichende Verweildauer des Wirkstoffs am Applikationsort zu erreichen.

Eine große Hürde ist das Stratum corneum (SC), das die Penetration und Bioverfügbarkeit topisch applizierter Wirkstoffe durch seine ausgeprägte Barrierefunktion maßgeblich einschränkt. Zudem ist die Wirkdauer konventioneller halbfester Darreichungsformen wie Salben, Cremes und Gele aufgrund ihrer geringen Substantivität begrenzt (Kasten). Neuartige Trägersysteme sollen über längere Zeit an der Haut verbleiben.

Sonnenschutzmittel sollen die enthaltenen UV-Filter möglichst lange auf der Haut fixieren – selbst beim Schwimmen oder Schwitzen. Früher wurden vorwiegend lipophile Formulierungen eingesetzt, die bei den Verbrauchern jedoch wenig beliebt waren. Moderne Formulierungen mit wässriger Außenphase nutzen Polymere, die nach dem Auftragen ein Netzwerk auf der Haut bilden und die Filtersubstanzen am Applikationsort fixieren. Um einen übermäßigen Anstieg der Viskosität durch die Polymere zu vermeiden, können diese als wässrige Dispersionen zugesetzt werden.

Solche Systeme sind in der pharmazeutischen Technologie aus dem Bereich der Tablettenüberzüge bekannt. Die speziell für kosmetische Anwendungen entwickelten Polymerprodukte sind allerdings nicht in Pharmaqualität verfügbar und damit für den Einsatz in Arzneimitteln nicht geeignet.

Dennoch lässt sich dieses Konzept auf halbfeste Darreichungsformen übertragen, wie die Arbeitsgruppe von Professorin Dr. Dominique Lunter (Tübingen) am Beispiel einer retardiert freisetzenden Nonivamid-Formulierung zeigen konnte. Nonivamid muss zur Behandlung eines chronischen Pruritus bis zu sechsmal täglich in niedriger Konzentration appliziert werden. Dies ist eine Herausforderung für den Patienten und gefährdet den Therapieerfolg erheblich.

Eine galenische Lösung beruht auf der Einlagerung einer öligen Nonivamid-Lösung in einen porösen Träger und dessen Einarbeitung in eine Polymerdispersion, wie sie auch zur Herstellung von Retard-Filmüberzügen verwendet wird und in pharmazeutischer Qualität verfügbar ist.

In zugelassenen Arzneimitteln findet man dieses Konzept bislang nicht, da es sich nur bedingt patentieren lässt und daher für eine kommerzielle Verwertung wenig attraktiv ist. In der Apothekenrezeptur könnte es jedoch durchaus genutzt werden.

Während filmbildende Formulierungen den Wirkstoff auf der Hautoberfläche in einem Depot bereitstellen, aus dem er kontrolliert in die Haut penetriert, zielen nano- und mikropartikuläre Systeme darauf ab, den Wirkstoff zunächst über oder in die Hautbarriere – das Stratum corneum – zu transportieren, um dort eine gezielte Wirkstofffreisetzung beziehungsweise Depotbildung zu ermöglichen.

Nanotechnologie-basierte Drug-Delivery-Systeme (NDDS) haben sich als besonders effektiv erwiesen: Sie verbessern die Penetration durch die Hautbarriere, fördern die intrakutane Anreicherung, ermöglichen eine kontrollierte und verlängerte Freisetzung und erhöhen zugleich die Löslichkeit hydrophober Wirkstoffe. Dadurch lassen sich lokale therapeutische Effekte optimieren und systemische Nebenwirkungen reduzieren.

Zu den frühen Entwicklungen zählen die bereits in den 1960er-Jahren entdeckten Liposomen sowie die in den 1990er-Jahren eingeführten festen Lipidnanopartikel (solid lipid nanoparticles, SLN). Die SLN bestehen aus Lipiden oder Mischungen lipophiler Substanzen, die bei Raumtemperatur fest sind und kristallin vorliegen. Sie werden als wässrige, häufig mit Phospholipiden stabilisierte kolloidale Suspensionen (Partikeldurchmesser

Ausgehend von den ursprünglichen festen Lipidnanopartikeln, für die präklinisch eine verbesserte Wirkstoffpenetration gezeigt werden konnte, wurden nanostrukturierte Lipidcarrier (NLC) entwickelt. Dabei werden in die kristallisierende Lipidmatrix klassischer SLN Kristallstörungen, amorphe Lipidanteile oder flüssige Lipidnanokompartimente integriert. Diese verbessern die Löslichkeit lipophiler Wirkstoffe und erlauben dadurch eine höhere Wirkstoffbeladung, ohne dass während der Lagerung eine Phasentrennung von Wirkstoff und kristallisierendem Matrixbildner auftritt; dies ist eine typische physikalische Instabilität von Mischungen lipophiler Substanzen.

SLN und NLC bilden auf der Haut ein hoch konzentriertes Depot, aus dem der Wirkstoff über längere Zeit effizient abgegeben wird und in tiefere Hautschichten permeiert (Abbildung 1). Lipidnanopartikel können zudem einen okklusiven Film auf der Hautoberfläche bilden, der den transepidermalen Wasserverlust reduziert. Die damit verbundene erhöhte Hydratation sowie Wechselwirkungen mit den Lipiden des Stratum corneum fördern zusätzlich die Wirkstoffpenetration.

Aufgrund ihrer lipophilen Matrix eignen sich diese Systeme besonders als Träger für lipophile Arzneistoffe wie Ketoconazol, Prednicarbat oder Doxorubicin. Die meisten Projekte befinden sich erst in präklinischen oder klinischen Prüfungen beziehungsweise in frühen Entwicklungsphasen. Denn der Nachweis klarer therapeutischer Vorteile ist schwierig und die regulatorischen Anforderungen für eine Zulassung topischer Arzneimittel mit festen Lipidnanopartikeln sind hoch.

In der Kosmetik hingegen werden SLN und NLC seit vielen Jahren kommerziell in Anti-Aging-Produkten eingesetzt, um die Effizienz von Wirkstoffen wie Retinol, Vitamin E oder Coenzym Q10 zu steigern. Darüber hinaus kann der Einschluss in eine feste Lipidmatrix diese Substanzen vor oxidativem oder hydrolytischem Abbau schützen und somit die chemische Stabilität verbessern.

Liposomen sind meist submikroskopische Vesikel (<1000 nm), bei denen eine hydrophile innere Phase von einer Phospholipid-Doppelschicht umgeben ist. Die Mehrzahl der Untersuchungen spricht dafür, dass ihr penetrationsverbessernder Effekt nicht auf einer intakten Passage der Vesikel in tiefere Hautschichten beruht, sondern darauf, dass sie in die Hautbarriere wandern und dort eine hohe Wirkstoffkonzentration und damit einen hohen Konzentrationsgradienten zu tieferen Hautschichten erzeugen, der letztlich die Diffusion in die Haut beschleunigt: ein sogenannter Lokalisierungseffekt.

Außerdem zeigte sich bereits früh, dass nur ausreichend flexible Doppelschichten die Penetration wirklich verbessern. Liposomen aus nativen Phospholipiden mit einer gesättigten und einer ungesättigten Fettsäure sind daher geeigneter als solche aus hydrierten Phospholipiden.

Diese Erkenntnisse führten zur Entwicklung ultradeformierbarer Vesikel wie Ethosomen, Invasomen und Transfersomen. Diese Vesikel unterscheiden sich von klassischen Liposomen dadurch, dass in die Phospholipid-Doppelschicht sogenannte Edge-Aktivatoren eingelagert sind, die deren Flexibilität erhöhen (Tabelle 1). Für diese Systeme wird postuliert, dass sie entlang des Wassergradienten von der trockenen Hautoberfläche zur wasserreichen lebenden Epidermis wandern und dabei eingeschlossene Wirkstoffe transepidermal transportieren.

Obwohl die penetrationsfördernde Wirkung liposomaler Systeme gut belegt ist, besteht kein einheitliches mechanistisches Verständnis. Diskutiert werden unter anderem die Fusion mit den Lipiden des Stratum corneum, eine Störung der interzellulären Lipidorganisation im Stratum corneum oder – zumindest teilweise – die Penetration intakter Vesikel, die sich aufgrund ihrer hohen Flexibilität zwischen den Corneozyten hindurchquetschen können, obwohl ihr Durchmesser größer ist als der Spalt zwischen den Hornzellen. Der aktuelle wissenschaftliche Konsens geht davon aus, dass mehrere Mechanismen gleichzeitig zur Penetrationssteigerung beitragen (Abbildung 1).

Nano- und mikropartikuläre Trägersysteme optimieren die dermale Wirkstoffabgabe auf submikroskopischer Ebene, stoßen aber bei der Überwindung der Barrierefunktion des Stratum corneum häufig an Grenzen. Aktuelle Forschungstrends setzen daher verstärkt auf hybride Konzepte, bei denen unterschiedliche – auch konventionelle – Trägersysteme gezielt mit physikalischen Applikationsstrategien wie Mikronadel-Arrays kombiniert werden, um Penetration und kontrollierte Freisetzung synergistisch zu verbessern.

Mikronadel-Arrays sind minimalinvasive transepidermale Applikationssysteme mit regelmäßig angeordneten Nadeln im Mikrometermaßstab (typischerweise 50 bis 1000 µm). Sie durchdringen kontrolliert das Stratum corneum, ohne schmerzempfindliche Hautschichten wesentlich zu verletzen, und ermöglichen so einen direkten Zugang zur Epidermis und oberen Dermis. Je nach Design bestehen sie aus Metall, Silicium, Kunststoffen, bioabbaubaren Polymeren oder Hydrogelen und können als solide, beschichtete, lösliche oder hohle Systeme ausgeführt sein (Abbildung 2).

Die Herstellung erfolgt mittels Mikroformgebung, Lithografie, Mikrofräsen, Spritzguss oder 3-D-Druck. Entscheidend sind eine hohe Reproduzierbarkeit sowie eine präzise Kontrolle von Geometrie und Nadelform. Hierbei dominieren pyramiden- oder kegelförmige Designs, obwohl der gestalterischen Freiheit kaum Grenzen gesetzt sind.

Mikronadel-Arrays verbessern die Wirkstoffaufnahme bei hoher Patientenakzeptanz und eignen sich vor allem für die Applikation von Impfstoffen, Biologika, mRNA und nanotechnologisch formulierten Wirkstoffen. Dabei spielt die Polarität der Wirkstoffe keine Rolle mehr, da diese unmittelbar in den lebenden Teil der Epidermis gelangen, ohne mit der lipophilen Hautbarriere interagieren zu müssen. Nachteilig ist allerdings, dass die Applikationsfläche analog zu Pflastern limitiert ist.

Am weitesten fortgeschritten scheint die Entwicklung von Migraine-M207, einem Zolmitriptan-Mikronadelpflaster, für das bei der FDA ein Antrag eingereicht wurde. Darüber hinaus gibt es eine breite Pipeline von Impfstoff-beladenen Mikronadelpflastern, die es teilweise bereits in Phase-II-Studien geschafft haben.

Ein adäquates Wundmanagement ist ein strukturierter, oft interdisziplinärer Prozess, der darauf abzielt, eine Wunde möglichst schnell, schmerzarm und funktionserhaltend zur Abheilung zu bringen. Eine zentrale Rolle spielen dabei Wundauflagen, von denen idealerweise Infektionsschutz, Atmungsaktivität, Biokompatibilität und geringe Zytotoxizität erwartet werden.

Zunehmend rücken innovative Material- und Formulierungskonzepte in den Fokus, die zusätzlich eine kontrollierte Freisetzung von Substanzen ermöglichen, die die Wundheilung beschleunigen. Durch Elektrospinning hergestellte Nanofaser-basierte Systeme haben sich als vielseitige Plattform etabliert.

Elektrospinning ist eine etablierte Technologie zur kontinuierlichen Herstellung von Nano- bis Mikrofasern aus polymeren Lösungen oder Schmelzen. Beispiele für die kommerzielle technische Nutzung sind Filtermaterialien, Nanofaser-Separatoren in Batterien oder Funktionskleidung. Inzwischen stehen auch GMP-konforme Anlagen für medizinische und pharmazeutische Anwendungen zur Verfügung.

Das Verfahren basiert auf einem starken elektrischen Feld zwischen Düse und Kollektor. Der entstehende geladene Polymerstrahl wird während des Flugs gestreckt und ausgedünnt und erstarrt schließlich als feste Faser. Die resultierenden Nanofasermatten haben eine hohe spezifische Oberfläche, einstellbare Porosität und eine der extrazellulären Matrix (ECM) ähnliche Morphologie (Abbildung 3).

Aktuell sind elektrogesponnene Wundauflagen noch Nischenprodukte. In den USA werden bereits einige wenige Produkte kommerziell angeboten (Tabelle 2). Viele weitere elektrogesponnene Fasermaterialien befinden sich in der Entwicklung oder in klinischen Studien und sind noch nicht kommerziell erhältlich. Die aus der Forschung bekannten elektrogesponnenen Wundauflagen mit bioaktiven Wirkstoffen stehen meist noch auf der Stufe der präklinischen Erprobung oder am Anfang klinischer Studien.

Klassische topische Darreichungsformen sind unverzichtbar, werden aber den heutigen Ansprüchen an therapeutische Effizienz nicht immer gerecht. Innovative Trägersysteme wie filmbildende Formulierungen, nano- und mikropartikuläre Systeme sowie Mikronadel-Arrays haben ein erhebliches Potenzial, die Hautbarriere kontrolliert zu überwinden sowie Wirkstoffverfügbarkeit und Adhärenz nachhaltig zu verbessern.

Besonders vielversprechend sind kombinierte und hybride Ansätze, die galenische und physikalische Strategien vereinen. Entscheidend ist es, die Überführung präklinischer Konzepte in zugelassene Arzneimittel voranzutreiben und die topische Therapie mit modernen Drug-Delivery-Systemen grundlegend weiterzuentwickeln. Dazu müssen regulatorische Hürden überwunden und die Kosteneffizienz belegt werden – keine leichte Aufgabe für die forschenden Technologen.