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Virusinfektion mit rezidivierenden Attacken

09.06.2003
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Lippenherpes

Virusinfektion mit rezidivierenden Attacken

von Jürgen Reichling, Heidelberg, Brigitte Patz, Gäufelden, Paul Schnitzler, Heidelberg 

Der rezidivierende Herpes labialis ist die häufigste Erkrankung, die durch einen Vertreter aus der Familie der Herpesviren verursacht wird. Lippenbläschen werden durch das Herpes-simplex-Virus ausgelöst, insbesondere Typ 1 (HSV-1), in seltenen Fällen auch durch Typ 2 (HSV-2). Die therapeutischen Maßnahmen reichen von alten Hausmitteln über pflanzliche Extrakte, ätherische Öle bis zu den modernen Virustatika.

Die Herpesviren sind nur eine von mehr als 80 Virusfamilien, die Menschen, Tiere und Pflanzen befallen und unterschiedliche Erkrankungen auslösen können. Lippenbläschen sind weltweit verbreitet und wurden bereits im Altertum beschrieben. Der Name „Herpes“ geht wahrscheinlich auf Hippokrates zurück, der erstmals das griechische Wort „herpein“ für „kriechen“ oder „schleichen“ benutzte, um die sprießenden Bläschen zu beschreiben. Erst 1893 erkannte man, dass die Bläschen übertragbar sind (1).

Ebenfalls gegen Ende des 19. Jahrhunderts wurden infektiöse Agentien entdeckt, die nicht den Bakterien zugeordnet werden konnten. Man nannte sie „Virus“ nach dem lateinischen Wort für Gift. 1901 identifizierten Forscher als erste Viruserkrankung des Menschen das Gelbfieber. Nach der Erfindung des Elektronenmikroskops im Jahre 1919 konnten Viren erstmals sichtbar gemacht werden (2).

Über 200 Millionen Jahre lang entwickelten sich die Herpesviren zu extrem angepassten Erregern. Die tier- und humanpathogenen Herpesviren fasst man seit 1965 in der Familie der Herpesviridae zusammen, die heute zusätzlich in drei Subfamilien – Alpha-, Beta- und Gammaherpesvirinae – unterteilt wird.

Die Alphaherpesvirinae haben einen schnellen Replikationszyklus und einen relativ breiten Wirtsbereich für in vitro kultivierte Zellen. Dagegen besitzen die Vertreter der Beta- und der Gammaherpesvirinae einen engeren Wirtsbereich und sind sowohl in vitro als auch in vivo auf stärker differenzierte Zellen angewiesen. Derzeit sind acht verschiedene humane Herpesviren (HHV) bekannt, die für ganz verschiedene Primär- und Sekundärinfektionen der Haut sowie für schwere herpetische Allgemeinerkrankungen verantwortlich sind (3, 4, 5) (Tabelle 1).

 

Bezeichnung Name Subfamilie der Herpesvirinae Primärinfektion Rezidivierende Infektionen und Spätmanifestationen HHV 1 (HSV-1) Herpes-simplex-Virus Typ 1 Alpha

Gingivostomatitis herpetica (“Mundfäule”)
bei Immunsuppression und Neugeborenen:
Keratokonjunktivitis herpetica
Meningoencephalitis herpetica
schwere Gingivostomatitis herpetica (Aphthoid Pospischill-Feyrter)
Herpes neonatorum (Herpessepsis)

Herpes labialis
Herpes facialis
Herpes nasalis
Herpes buccalis
Keratokonjunktivitis HHV 2 (HSV-2) Herpes-simplex-Virus Typ 2 Alpha

Balanitis herpetica
Vulvovaginitis herpetica
bei Immunsuppression und Neugeborenen siehe HSV-1 Herpes genitalis, Analbläschen HHV 3 (VZV) Varicella-Zoster-Virus Alpha Windpocken, Varizellen Gürtelrose, Zoster HHV 4 (EBV) Epstein-Barr-Virus Gamma Pfeiffersches Drüsenfieber

Burkitt Lymphom
Nasopharyngealkarzinom
bestimmte B-Zell-Lymphome HHV 5 (CMV) Cytomegalievirus Beta

Cytomegalie: Drüsenfieber-ähnliche Erkrankung, besonders bei Immunsuppression
schwere Verläufe bei Säuglingen nach kongenitaler Infektion sind möglich   HHV 6 Humanes Herpesvirus 6 Beta Roseola infantum (Exanthema subitum)

Mononucleosis-ähnliche Erkrankungen (Cofaktor für CMV)
Cofaktor für chronisches Müdigkeitssyndrom HHV 7 Humanes Herpesvirus 7 Beta Roseola infantum (Exanthema subitum)

reaktivierender Faktor für HHV6

Cofaktor für chronisches Müdigkeitssyndrom HHV 8 (KSHV

Humanes Herpesvirus 8

Kaposi-Sarkom assoziiertes Herpesvirus Gamma   Kaposi-Sarkom

 

Infektionen mit dem Herpes-simplex-Virus verursachen akute, primäre oder sekundäre Erkrankungen der Haut oder der Schleimhaut, die sich meist als lokal begrenzte Bläschen äußern. Diese treten beispielsweise im Gesicht (Herpes facialis), an den Lippen (H. labialis), der Nase (H. nasalis), den Wangen (H. buccalis) und den Geschlechtsorganen (H. genitalis) auf.

Komplex gebautes HSV

Herpesviren gehören zu den größten und komplexesten Viren. Wie alle Vertreter dieser Familie besteht das Herpes-simplex-Virus (HSV), das man nach seinen antigenen Eigenschaften in die beiden Typen HSV-1 und HSV-2 unterteilt, aus den Strukturkomponenten Core, Kapsid, Tegument und einer Hüllmembran (Virushülle, Envelope).

Das Core ist eine fibrilläre Proteinmatrix, die mit der linearen doppelsträngigen DNA von 125 bis 129 kb assoziiert ist. Die DNA codiert für mindestens 84 Polypeptide. Das Kapsid, das den Core/DNA-Komplex umschließt, besteht aus 162 Kapsomeren, die in ikosaedrischer Struktur zusammengelagert sind. Zwischen Kapsid und Hüllmembran liegt das Tegument, eine amorphe Proteinschicht, die etwa 20 Proteine beinhaltet. Diese gelangen bei der Infektion mit in die Zelle. Einige davon haben wichtige regulatorische Funktionen während der Frühphase der Replikation. Die Weite des Teguments bestimmt letztlich die Größe des Partikels.

Die äußere Virushülle, das Envelope, besteht aus einer Lipidmembran, in die bis zu 11 verschiedene virale Glykoproteine und wenige nicht glykosylierte Polypeptide eingebettet sind. Diese Oberflächenproteine werden auch als „Spikes“ bezeichnet. Sie sind für die Anheftung an die Zellrezeptoren und Penetration des Virus in die Wirtszelle verantwortlich und lösen die Produktion spezifischer Antikörper aus. Der Durchmesser der reifen umhüllten Viruspartikel ist variabel und liegt zwischen 120 und 280 nm (7) ( „Steckbrief“).

Replikationszyklus

Der akute lytische Replikationszyklus der Herpes-simplex-Viren während der Primärinfektion oder eines Rezidivs beginnt mit der Absorption des Virus an die epithelialen Zellen. Durch Fusion der Virushülle mit der Zellmembran wird das Viruskapsid in das Zytoplasma eingeschleust (Penetration). Das Kapsid entlässt die virale DNA durch die Kernporen in den Zellkern.

Verschiedene virale und zelluläre Proteine regulieren die Transkription. Dabei werden zunächst die für die virale DNA-Synthese notwendigen Enzyme, darunter die virale DNA-Polymerase und eine Thymidinkinase produziert. Mit dem Auftauchen dieser „frühen Proteine“ beginnt die Replikation der viralen DNA im Zellkern, wobei gleichzeitig der wirtszellspezifische Stoffwechsel ausgeschaltet wird. Zuletzt werden als „späte Proteine“ die Kapsid-, Tegument- und Hüllproteine synthetisiert.

Die replizierten Virusgenome werden im Zellkern in die präformierten Kapside verpackt (Maturation). Die äußere Hülle des Kapsids wird von der inneren Membran des Zellkerns geliefert. Das Kapsid verlässt durch Knospen (Budding) die innere Kernmembran an einem Bereich, der mit glykosylierten Envelope-Proteinen besetzt ist. Die neu synthetisierten Viruspartikel gelangen ins Endoplasmatische Retikulum (ER) und werden in Vesikeln bis zur Plasmamembran transportiert. Dort werden die Herpesviren entweder durch Exozytose oder durch Lyse der Wirtszellen in den extrazellulären Raum entlassen oder direkt auf die Nachbarzelle übertragen (Liberation). Die infizierten Zellen gehen schließlich zugrunde.

Klinisch äußert sich die Zellzerstörung durch die typischen Bläschen, die schließlich aufbrechen und ihren infektiösen Inhalt freisetzen. Der Replikationszyklus der Herpes-simplex-Viren dauert 12 bis 17 Stunden (8) .

Hohe Prävalenz von HSV-1

Das Herpes-simplex-Virus ist weltweit verbreitet. Mehr als 85 Prozent der Weltbevölkerung sind seropositiv für HSV-1 (9, 10). Die Inzidenz hängt von der Altersgruppe, dem Sozialstatus und der geographischen Region ab. Nach Ansteckung durch den engen körperlichen Kontakt mit Eltern, Geschwistern oder Spielkameraden beträgt die HSV-1-Infektionsrate bei den Zwölfjährigen in den Industriestaaten etwa 40 Prozent. Auf Grund häufig wechselnder Partnerschaften kommt es zu einem weiteren Anstieg im zweiten und dritten Lebensjahrzehnt.

Nach Analysen von mehr als 8000 Serumproben liegt die Prävalenz in Deutschland für HSV-1 bei 85 bis 88 Prozent. Die HSV-2-Infektionsrate ist deutlich geringer und liegt bei 10 bis 20 Prozent. HSV-2 ist der vorherrschende Auslöser von Herpes genitalis und wird meistens erst durch Sexualkontakte übertragen. Jedoch kann auch HSV-1 genitale Herpesinfektionen auslösen. Umgekehrt infiziert HSV-2 bei oralem Kontakt auch die Mundschleimhaut und kommt in seltenen Fällen als Ursache für die Lippenherpes-Rezidive in Frage (11, 12, 13).

 

Steckbrief der Herpes-simplex-Viren
  • behülltes Virus mit doppelsträngiger DNA
  • empfindlich gegenüber Äther, Chloroform, Detergentien und Säuren
  • außerhalb des Organismus nur bedingt überlebensfähig
  • Übertragung durch direkten Kontakt (Schleimhaut, Tröpfchen- und Schmierinfektion)
  • Ausbreitung über das Interstitium und direkte Zell-Zell-Kontakte
  • Zytopathischer Effekt mit Bläschenbildung
  • Virus wandert zu den Ganglien
  • Latenz in den Ganglien
  • Reaktivierung (Rezidive) durch äußere Faktoren

 

Primärinfektion meist unerkannt

Das HSV-1 wird durch Kontakt mit infiziertem Speichel oder der Bläschenflüssigkeit meist schon auf Kleinkinder interfamiliär übertragen. Dagegen erfolgt der erste Kontakt mit HSV-2 in der Regel erst nach der Pubertät. Während der Primärinfektion mit beiden Virustypen wird die körpereigene humorale und zellgebundene Immunabwehr in Gang gesetzt. Danach lassen sich Antikörper im Serum nachweisen.

Um sich an die Wirtzelle anheften und in diese eindringen zu können, benötigen die Herpes-simplex-Viren einen intakten Lipidmantel. Da sie außerhalb des Organismus durch Austrocknen rasch ihre Infektiosität verlieren, ist die Ansteckungsgefahr über kontaminiertes Ess- und Trinkgeschirr, unzureichend desinfizierte Zahnarzt-Utensilien sowie Kleidung oder Handtücher eher gering (12, 14).

Bei der Primärinfektion werden vorwiegend Epithelien ohne Stratum corneum infiziert, bei HSV-1 in erster Linie die Mundschleimhaut. Die Inkubationszeit beträgt zwei bis zwölf Tage. Die Primärinfektion verläuft meist asymptomatisch oder als unspezifische Gingivitis oder Pharyngitis mit dem typischen Ausschlag, der ohne Narbenbildung abheilt.

Der viel seltenere spezifische symptomatische Verlauf einer HSV-1-Primärinfektion ist charakterisiert durch Läsionen in der buccalen und gingivalen Mukosa über zwei bis drei Wochen und Fieber. Intraorale Ulzerationen deuten auf die Primärinfektion hin, während äußerliche Läsionen an den Lippen bereits eine rezidivierende Infektion darstellen. Während der meist harmlosen primären HSV-1-Infektion ist der Speichel bis zu 23 Tage lang infektiös und kann vom Mund, zum Beispiel durch Daumenlutschen, auf andere Körperstellen wie Auge und Nase übertragen werden (7, 10, 14, 15).

In einigen Fällen können HSV-Primärinfektionen bei immunsupprimierten Personen wie HIV-Patienten, bei Atopikern und Neugeborenen, die von der Mutter oder dem Pflegepersonal bei der Geburt infiziert wurden, zu ernsten Komplikationen führen (Tabelle 1).

Latenz und Reaktivierung

Nach der Primärinfektion werden Herpesviren entlang der Axone zu den sensorischen Ganglien transportiert. HSV-1 gelangt nach der oralen Infektion in das Trigeminalganglion, HSV-2 in die Lumbal- und Sakralganglien. In den Nervenzellkernen verbleibt die virale DNA als zirkuläres Episom. Während der Latenzphase ist die virale Genexpression stark reduziert, die normalen Funktionen der Neuronen werden nicht beeinträchtigt. Zudem tragen die infizierten neuronalen Zellen auf ihrer Oberfläche keine HSV-spezifischen Antigene und können somit weder von Antikörpern noch von T-Killerzellen erkannt werden. In diesem Zustand persistiert das Virus lebenslänglich unbehelligt vom Immunsystem (16).

Ganz unterschiedliche Ursachen können Rezidive auslösen. Die Viren vermehren sich und steigen über die sensorische Nervenachse wieder zum peripheren Epithel im Innervationsbereich des Ganglions auf. In der Basalzellschicht werden zahlreiche Infektionsherde gesetzt, die sich nach wenigen Replikationszyklen vergrößern.

Die rezidivierende HSV-1-Infektion manifestiert sich in der Regel an den Lippen als Herpes labialis, seltener an anderen Gesichtsbereichen wie Nase, Kinn und Wangen oder Mundhöhle. Die Größe des affektierten Areals ist meist geringer als 100 mm2. Es gibt aber auch große Läsionen von 150 bis 400 mm2 (15, 17, 18).

Das Sekret der schmerzhaften gruppierten Bläschen ist hoch infektiös und wie der Speichel während der Primärinfektion eine wichtige Infektionsquelle für suszeptible, noch seronegative Mitmenschen, insbesondere Kinder (7, 10).

Ein rezidivierender Herpes genitalis verläuft in der Regel schwerer als ein Herpes labialis. Während früher eine Herpes-genitalis-Infektion überwiegend durch HSV-2 verursacht wurde, gehen heute bereits 30 bis 60 Prozent auf eine Infektion mit HSV-1 zurück. Etwa die Hälfte der im Genitalbereich primärinfizierten Personen entwickelt später ein Rezidiv mit lokalen Schmerzen und herpetiform angeordneten Bläschen.

Problematisch sind „asymptomatisch“ verlaufende Rezidive. Die Patienten leiden nur unter unspezifischen Symptomen wie Abgeschlagenheit, Ziehen im Unterleib sowie Brennen und Juckreiz im Genitalbereich, scheiden aber Herpes-simplex-Viren aus und können ihre Geschlechtspartner infizieren (6, 19).

Ständiger Begleiter Lippenherpes

20 bis 40 Prozent der mit Herpes simplex infizierten Personen leiden ab dem frühen Jugendalter mehr oder weniger häufig an Lippenbläschen. Im Mittel beginnen die Sekundärausbrüche mit 17 Jahren, können aber auch schon vor dem 10. Lebensjahr auftreten. Die meisten Patienten haben zwei oder drei Rezidive, 5 bis 10 Prozent mehr als sechs pro Jahr. Manche Patienten erleiden sogar ein Rezidiv pro Monat (10, 13, 20).

Dabei wird die Infektion auch bei Menschen mit intakter humoraler und zellgebundener Abwehr reaktiviert, wenn ein geeigneter Stimulus vorhanden ist (Tabelle 2). Die exakten Mechanismen, die letztlich zum Rezidiv führen, sind noch nicht genau bekannt. Es wird vermutet, dass die Auslöser eine neuroendokrine Modulation am Ganglion bewirken oder das Gleichgewicht zwischen Immunabwehr und Virusaktivität verschieben (21, 22).

 

Auslösende Faktoren für Herpes labialis Fieber, zum Beispiel bei Erkältungen
UV-Strahlung
Extreme Hitze oder Kälte
Mentaler Stress, Erschöpfung
Ekelempfinden
Lokales Trauma, zum Beispiel bei zahnchirurgischen Eingriffen oder beim Rasieren
Hormonveränderungen, zum Beispiel bei Menstruation und Schwangerschaft
Immunsuppression

 

Die Zeit zwischen Stimulation und Erscheinen der Bläschen ist individuell sehr unterschiedlich, typisch sind zwei bis sieben Tage. In experimentellen Studien zeigte sich, dass bei einem Viertel der Patienten die Bläschen bereits innerhalb der ersten beiden Tage nach der Stimulation erscheinen.

Möglicherweise zirkulieren die Viren bei diesen Patienten ständig zwischen dem Ganglion und der Peripherie und sind damit bereits im Epithelium vorhanden. Dies wird gestützt durch Berichte, dass Viren aus dem Speichel von Herpespatienten auch während der Latenzphase isoliert werden können (10, 15, 22).

Phasenweiser klinischer Verlauf

Die typische Herpes-labialis-Episode verläuft in Phasen. Die Virusreplikation findet hauptsächlich in den ersten 48 Stunden statt. Die höchsten Virustiter bestehen während des Bläschenstadiums, sie nehmen mit der Verkrustung ab. Nach etwa fünf Tagen können keine Viren mehr aus den Läsionen isoliert werden (17, 20). Der Ausbruch kann auch in den frühen Phasen (Prodromal- und Papelphase) verkümmern, so dass es nicht zur Bläschenbildung kommt.

o In der Prodromalphase treten oft Symptome wie Schmerzen, Kribbeln, Brennen, Spannungsgefühl und Jucken auf. Diese Empfindungen korrelieren nach histologischen Untersuchungen zeitlich mit den frühen Phasen der Virusreplikation in der Haut. Patienten mit Prodromalsymptomen haben meist schwerere Verläufe als Patienten ohne diese Anzeichen.

o Papelphase: Gegen Ende des Prodromalstadiums rötet sich zunächst die Haut. Nach und nach erscheinen mehr oder weniger dicke gerötete schmerzhafte Papeln am Lippenrand.

o Vesikelphase: Im Lauf der Infektion werden immer mehr Zellen der Epidermis zerstört. Die Papeln blasen sich zu flüssigkeitsgefüllten Bläschen (Vesikel) mit einem Durchmesser zwischen 2 bis 5 mm auf.

o Ulzerationsphase: Aufbrechen und Verschmelzen der Vesikel, die schmerzhafte nässende Wunden bilden. Die austretende Flüssigkeit enthält Millionen von Viren und ist hoch infektiös.

o Verkrustungsphase: Es bilden sich gelbliche, oft stark juckende Krusten. Der Schorf trocknet häufig unter Bildung schmerzhafter Risse ab. Von außen her wird die Fläche kleiner, bis die Krusten schließlich verschwinden.

o Abheilungsphase: Restliche Schwellung und Rötung gehen zurück; die Haut normalisiert sich.

Dauer und Schweregrad der einzelnen Phasen sind individuell sehr unterschiedlich. Das Prodromalstadium kann bis zu zwei Tagen oder auch nur wenige Stunden dauern. Bei einem Teil der Patienten fehlt es völlig. Die äußeren Hautveränderungen bis hin zu den Bläschen entwickeln sich oft innerhalb eines Tages. Bis zum Abfall der Krusten vergehen meist 9 bis 14 Tage.

Therapie sollte früh beginnen

Herpes labialis ist eine lästige und psychisch oft stark belastende Erkrankung. Die Vielzahl der verwendeten Mittel spiegelt den Leidensdruck der Patienten wieder. Zu den verschiedenen Hausmitteln gehören Zahnpasta, Eiswürfel, Rasierwasser oder Alkohol und Zinksulfat. Kühlende, austrocknende, adstringierende oder entzündungshemmende Effekte vermitteln eine subjektive Besserung.

Auch ätherische Öle werden in der Volksmedizin als viruzide Agentien benutzt. Insbesondere für Teebaumöl und Eukalyptusöl konnten antivirale Effekte in vitro nachgewiesen werden. Die ätherischen Öle wirken allerdings nur dann antiviral, wenn HSV-1 und HSV-2 außerhalb der Wirtszelle damit in Kontakt kommen. Anschließend kann die Wirtszelle nicht mehr infiziert werden (23, 24).

Phytotherapeutisch werden auch Extrakte aus Salbei und Melisse verwendet. Nach In-vitro-Untersuchungen behindern wässrige Auszüge von Melissa officinalis die Anheftung der Viren an die Oberfläche der Wirtszellen (25).

Diese Mittel beeinflussen die Virusreplikation in den Wirtzellen nicht. Eine Therapie, die die Virusreplikation zu einem möglichst frühen Zeitpunkt unterbrechen kann, bietet die beste Chance, den klinischen Verlauf eines Lippenherpes abzuschwächen oder zu verkürzen. Diese Behandlung sollte jedoch möglichst zu Beginn des Prodromalstadiums einsetzen. Erfahrene Patienten, die ihre individuellen Auslösefaktoren kennen, versuchen, der Virusvermehrung mit einem prophylaktischen Einsatz zuvor zu kommen und den Ausbruch einer Episode zu verhindern.

Zunächst standen in den 70er-Jahren die Nucleosid-Analoga der ersten Generation (Idoxuridin, Vidarabin) zur Verfügung, die jedoch wegen ihrer geringen Selektivität auch das intakte Gewebe schädigten und die Abheilung erschwerten. Mit Aciclovir wurde erstmals eine wirksame Substanz entdeckt, die gesunde Zellen nicht schädigte. Deren Aktivität und Selektivität beruhen auf folgenden Eigenschaften:

o Aktivierung durch die HSV-spezifische Thymidinkinase, das heißt die aktive Form Aciclovir-Triphosphat wird vor allem in virusinfizierten Zellen gebildet.

o 10- bis 30fach höhere Affinität von Aciclovir-Triphosphat zur viralen als zur zellulären DNA-Polymerase; dadurch kommt es vor allem in den virusinfizierten Zellen zur Kettentermination (26,27).

Alle nachfolgenden Nucleosid-Analoga, zum Beispiel Valaciclovir und Penciclovir, werden in der infizierten Zelle nach dem gleichen Mechanismus aktiviert und zeigen den identischen Wirkungsmechanismus. Die Nucleosid-Analoga werden heute peroral und topisch, Aciclovir auch intravenös bei verschiedenen Herpes-simplex-Infektionen eingesetzt (Tabelle 3).

 

Krankheitsbild

Therapie

Herpes labialis

Aciclovir topisch
Penciclovir topisch (rp)

Herpes labialis, häufige schwere Rezidive

Aciclovir peroral (rp)

Herpes genitalis, leichte Verläufe

Aciclovir topisch

Herpes genitalis, Erstinfektion und häufig wiederkehrende Rezidive, Frühbehandlung

Aciclovir peroral und i.v.(rp) Valaciclovir peroral (rp) Famciclovir peroral (rp)

Keratokonjunktivitis herpetica

Aciclovir Augensalbe (rp)

Schwere Gingivostomatitis herpetica

Aciclovir i.v. (rp)

Herpes neonatorum

Aciclovir i.v. (rp)

Meningoencephalitis herpetica

Aciclovir, i.v. (rp)

Quelle: Rote Liste 2002, rp: rezeptpflichtig

 

Die systematische Untersuchung des klinischen Verlaufs von Herpes labialis und dessen therapeutische Beeinflussung begann mit den Wirksamkeitsstudien für die erste topische Aciclovirzubereitung (Erstpräparat: Zovirax® Salbe) zu Beginn der 80er-Jahre. Die Behandlung reduzierte die Symptome und die Gesamtdauer des Lippenherpes (31, 32, 33). Weitere experimentell-pharmakologische Untersuchungen zeigten, dass das transdermale Penetrationsverhalten von Aciclovir und damit die Wirksamkeit der jeweiligen Zubereitung von der Art und Menge der Hilfsstoffe entscheidend mitbestimmt wird.

Die Wirksamkeit der weiterentwickelten Aciclovir-Creme wurde mit zwei kürzlich publizierten Studien erneut statistisch abgesichert (34); ebenso liegen klinische Belege für die Wirksamkeit der verschreibungspflichtigen Penciclovir-Creme (Erstpräparat: Vectavir®) vor (35).

Resistenzen eher selten

Resistente Herpes-simplex-Stämme können bei immunsupprimierten Patienten trotz Therapie zu unerwarteten Komplikationen führen. Neben Mutationen des DNA-Polymerase-Gens sind Thymidinkinase-defiziente Mutanten die häufigste Ursache für Resistenzen gegen Aciclovir. Oft besteht Kreuzresistenz zu den Nachfolgesubstanzen Valaciclovir, Penciclovir und Famciclovir, die ebenfalls durch die Thymidinkinase aktiviert werden (36, 37).

Trotz der steigenden und weit verbreiteten Anwendung von Aciclovir scheint jedoch die Entwicklung von resistenten Mutanten relativ gering zu sein. In einer aktuellen Untersuchung wurden weniger als 0,2 Prozent Aciclovir-resistente HSV-1-Stämme in Isolaten von Herpes-labialis-Patienten gefunden. Eine ähnliche Resistenzlage trifft auch für die übrigen Nucleosid-Analoga zu. Allerdings wurden diese bisher im Vergleich zu Aciclovir weltweit in wesentlich geringerem Maße angewendet (38, 39).

Zusammenfassung

Herpes-simplex-Viren werden durch direkten Kontakt übertragen und etablieren sich, unbehelligt vom Immunsystem, in den Neuralganglien.

Nach der oft unerkannten Primärinfektion mit HSV-1 im Kindesalter treten spätere Rezidive meist in Form von Lippenherpes auf. Verschiedene Faktoren stimulieren die Rückkehr der Viren vom Ganglion zur Epidermis, wo nach der Prodromalphase die typischen Bläschen auftreten. Deren Sekret wird zur Infektionsquelle für noch nicht infizierte Kontaktpersonen. Nach dem Rezidiv ziehen sich die Viren wieder in das Ganglion zurück.

Seit der Einführung des ersten Nucleosid-Analogons Aciclovir vor zwei Jahrzehnten können Herpesvirusinfektionen selektiv behandelt werden. Zur Therapie des Lippenherpes wird die topische Anwendung bevorzugt. Mit galenisch geeigneten Präparaten kann die Virusreplikation während der Rezidive unterbrochen und der klinische Verlauf abgemildert oder verkürzt werden.

 

Literatur bei den Verfassern oder in der Druckausgabe

 

Die Autoren

Jürgen Reichling studierte Biologie, Chemie und Physik an der Universität Heidelberg und wurde 1972 promoviert. Seit 1975 ist er, zunächst als wissenschaftlicher Mitarbeiter, später als außerplanmäßiger Professor (Habilitation 1983) und Akademischer Direktor, am Institut für Pharmazie und Molekulare Biotechnologie der Universität Heidelberg tätig. Mehrfach erhielt er wissenschaftliche Auszeichnungen und ist Mitherausgeber und Mitautor verschiedener pharmazeutischer Lehr- und Fachbücher. Seine Arbeitsgebiete umfassen die Naturstoffanalytik, die Pharmakologie pflanzlicher Drogen und Sekundärstoffe mit antimikrobieller, antientzündlicher, antiproliferativer und Apoptose induzierender Wirkung sowie die Phytotherapie in der Human- und Veterinärmedizin.

Brigitte Doris Patz studierte Biologie an den Universitäten Tübingen und Stuttgart-Hohenheim und fertigte 1981 ihre Diplomarbeit im Bereich Zellbiologie an. Nach 20-jähriger Tätigkeit in der pharmazeutischen Industrie, vor allem in den Bereichen Arzneimittelzulassung, Schulung und klinische Forschung, arbeitet sie derzeit selbstständig als wissenschaftliche Beraterin und Autorin.

Paul Schnitzler studierte Biologie und Chemie an der Universität Heidelberg. Nach der Promotion verbrachte er als Humboldt-Stipendiat einen Forschungsaufenthalt an der Duke University, Durham, North Carolina/USA. Danach setzte er seine Forschungen über Herpes- und Hepatitisviren in der Abteilung Virologie am Hygiene-Institut der Universität Heidelberg fort und habilitierte sich 1996. Dr. Schnitzler ist an diesem Institut verantwortlich für diagnostische Virusuntersuchungen und die antivirale Therapie.

 

Anschrift des Verfassers:
Professor Dr. Jürgen Reichling
Universität Heidelberg
Institut für Pharmazie und Molekulare Biotechnologie
Abteilung Biologie
Im Neuenheimer Feld 364
69120 Heidelberg
Juergen.Reichling@urz.uni-heidelberg.de  

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