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Aprepitant – Antiemetikum einer neuen Klasse

21.02.2005
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Arzneistoffprofile

Aprepitant – Antiemetikum einer neuen Klasse

von Thilo Bertsche, Heidelberg, und Martin Schulz*, Berlin

*) unter Mitarbeit von Hartmut Morck, Rolf Thesen und Petra Zagermann-Muncke

Starkes Erbrechen ist eine der belastenden Nebenwirkungen einer hoch emetogenen Zytostatikatherapie. Zwar konnten mit 5-HT3-Antagonisten entscheidende Fortschritte gemacht werden, dennoch können nicht alle Patienten zufriedenstellend behandelt werden. Der Neurokinin-1-Rezeptor-Antagonist Aprepitant (Emend®) bietet eine weitere antiemetische Therapieoption.

Erbrechen, auch Vomitus oder Emesis genannt, ist keine eigenständige Erkrankung, sondern vielmehr Symptom einer Erkrankung oder Intoxikation beziehungsweise unerwünschte Wirkung einer Behandlung. In der Regel sind mit dem Erbrechen Appetitlosigkeit (Anorexie) und Übelkeit (Nausea) assoziiert. Der Symptomenkomplex aus Anorexie, Nausea und Emesis wird auch als ANE-Syndrom bezeichnet. Er kann zum Beispiel Leitsymptom bei infektiösen Erkrankungen des Magen-Darm-Trakts, des ZNS oder des Stoffwechsels sein. Auch in der Frühschwangerschaft (1. Trimenon) tritt häufig Erbrechen auf (Emesis gravidarum), das jedoch von einer Hyperemesis gravidarum klar abzugrenzen ist, die weit darüber hinaus geht und vermutlich psychosomatischer Ursache ist.

Ferner stellt Erbrechen einen wichtigen Schutzmechanismus bei Ingestionen und Intoxikationen dar. Es kann auch nach Ausschluss organischer oder metabolischer Ursachen zum Beispiel in Form eines habituellen Erbrechens oder einer Anorexia nervosa auftreten (1 - 5).

Zytostatika-bedingtes ANE-Syndrom

Das im Rahmen einer Tumortherapie auftretende ANE-Syndrom ist für die Patienten häufig sehr stark belastend. Es kann dabei akut (innerhalb von 24 Stunden nach der Chemotherapie oder Radiatio), verzögert (später als 24 Stunden nach einer Behandlung), antizipatorisch (vorwegnehmendes, konditioniertes Erbrechen vor erneuter Therapie) oder chronisch auftreten. Vor allem für das antizipatorische Erbrechen spielt auch die Persönlichkeit des Patienten eine wichtige Rolle. So tragen zum Beispiel Ängstlichkeit und akutes Erbrechen nach der vorangegangenen Zytostatikagabe zum Auftreten eines antizipatorischen Erbrechens bei.

Da das klinische Ausmaß entscheidend von der Art des eingesetzten Zytostatikums abhängt, unterscheidet man fünf Stufen (gering bis hoch emetogen). Hochgradig emetogen sind zum Beispiel Cisplatin-haltige Protokolle.

 

Arzneimittelprofil Aprepitant ist der wirksame Bestandteil der Fertigarzneimittel Emend® 80 und 125 mg der Firma Merck Sharp & Dohme GmbH, Lindenplatz 1, 85540 Haar, Telefon (0 89) 4 56 11-0, Fax (0 89) 4 56 11- 4 22 (6).

 

Für die medikamentöse Therapie stehen Anticholinergika, Neuroleptika, Benzodiazepinen, 5-HT3-Rezeptorantagonisten und Glucocorticoide zur Verfügung. Besonders wegen der Gefahr eines antizipatorischen Erbrechens muss die Antiemese während einer Tumorbehandlung stets als Prophylaxe erfolgen. Bei ANE in Zusammenhang mit einer Chemotherapie ist bei hoch emetogenen Protokollen die Kombination eines 5-HT3-Antagonisten wie Ondansetron (Zofran®) mit einem Glucocorticoid Mittel der Wahl. Alternativ können Dopamin-D2-Rezeptorantagonisten wie Metoclopramid (Paspertin® u. a.) eingesetzt werden. Als mittelstarke Antiemetika stehen Glucokortikoide in Monotherapie und Neuroleptika zur Verfügung. Geringere antiemetische Wirksamkeit besitzen H1-Antihistamika. Benzodiazepine können wegen ihrer sedierenden und anxiolytischen Eigenschaften unterstützend eingesetzt werden. Wichtig sind zudem rehydrierende Maßnahmen (1 - 5).

Ein Neurokinin-1-Antagonist

Aprepitant (Emend®) wurde im Dezember 2004 zur Prävention akuter und verzögerter Übelkeit sowie von Erbrechen im Rahmen einer hoch emetogenen auf Cisplatin basierenden Chemotherapie zugelassen. Der Wirkstoff steht in Form von Hartkapseln mit 80 mg und 125 mg zur Verfügung. Er wird über drei Tage hinweg in Kombination mit einem Corticosteroid und 5-HT3-Antagonisten gegeben. Die empfohlene tägliche Dosierung beträgt 125 mg oral an Tag 1 und an den Tagen 2 und 3 je 80 mg. Die Kapsel muss unzerkaut eingenommen werden, ihre Einnahme kann unabhängig von der Nahrungsaufnahme erfolgen (6).

Aprepitant hemmt selektiv und mit hoher Affinität den humanen Substanz-P-Neurokinin-1(NK1)-Rezeptor. Physiologische Liganden sind neben Substanz P, die Neurokinine A und B. Substanz P wird mit einer Vielzahl von Funktionen wie Emesis, Depression, Schmerzen und Entzündungsantworten assoziiert. Dabei werden die Wirkungen vor allem über den NK-1-Rezeptor vermittelt, sodass eine Antagonisierung dieses Rezeptors Substanz-P-vermittelte pathologische Prozesse inhibiert. Im Gegensatz zu Verbindungen, die sich früher in der Entwicklung befanden, ist Aprepitant kein Peptid und ist deswegen auch bei oraler Gabe wirksam (2, 3, 6, 7).

Geringe Nebenwirkungen

Am häufigsten traten als unerwünschte Wirkungen Schluckauf (4,6 Prozent), Müdigkeit und Abgeschlagenheit (2,9 Prozent), erhöhte ALT-Werte (2,8 Prozent), Verstopfung (2,2 Prozent), Kopfschmerz (2,2 Prozent) und Appetitlosigkeit (2,0 Prozent) auf. Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse wie das Stevens-Johnson-Syndrom wurden nur in Einzelfällen dokumentiert (6, 7).

Aprepitant darf während einer Schwangerschaft außer in zwingenden Fällen nicht eingenommen werden. Tierstudien zeigten zwar keine direkt oder indirekt schädlichen Wirkungen im Hinblick auf Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung, dennoch kann das reproduktionstoxische Potenzial beim Menschen noch nicht abschließend beurteilt werden. Bei Ratten wurde nachgewiesen, dass der Wirkstoff in die Milch säugender Ratten übergeht. Ob dies auch beim Menschen zutrifft, ist nicht bekannt. Deshalb wird Stillen während der Behandlung nicht empfohlen. Da der Wirkstoff bei Kindern und Jugendlichen nicht untersucht wurde, wird seine Anwendung bei Patienten unter 18 Jahren nicht empfohlen (6).

Zahlreiche Wechselwirkungen

Aprepitant wird hauptsächlich über Cytochrom CYP3A4 und zu einem geringen Teil über 1A2 und 2C19 metabolisiert. Dabei ist der Arzneistoff zugleich Substrat, moderater Inhibitor und Induktor des CYP3A4. Werden gleichzeitig Arzneimittel gegeben, die CYP3A4 inhibieren (zum Beispiel Ritonavir, Ketoconazol, Clarithromycin, Telithromycin), kommt es zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Aprepitant. Eine gleichzeitige Anwendung mit Arzneimitteln, die CYP3A4 stark induzieren (zum Beispiel Rifampicin, Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital), muss vermieden werden, da die Kombination zu erniedrigten Plasmakonzentrationen von Aprepitant führt.

In klinischen Studien wurde Aprepitant mit folgenden Chemotherapeutika angewendet, die überwiegend oder teilweise über CYP3A4 metabolisiert werden: Etoposid, Vinorelbin, Docetaxel und Paclitaxel. Die Dosierungen dieser Substanzen wurden nicht hinsichtlich möglicher Wechselwirkungen angepasst. Darüber hinaus induziert die Substanz das Isoenzym CYP2C9. Zahlreiche Wechselwirkungen mit Arzneistoffen, die über dieses Enzym abgebaut werden, sind daher wahrscheinlich.

Die üblichen Dosen von oralen Glucocorticoiden sollten bei einer Kombination mit Aprepitant je nach Corticoid um 25 bis 50 Prozent verringert werden. Bei Patienten, die dauerhaft mit einem Vitamin-K-Antagonisten wie Phenprocoumon (Warfarin®) behandelt werden, muss während zwei Wochen nach Beginn jeder 3-Tages-Therapie mit Aprepitant die Prothrombinzeit (INR) engmaschig überwacht werden. Da die Wirksamkeit oraler Kontrazeptiva während einer Therapie mit Aprepitant vermindert sein kann, sollten zusätzliche Verhütungsmaßnahmen während der Behandlung und zwei Monate nach der letzten Dosis ergriffen werden. In Interaktionsstudien hatte Aprepitant keine klinisch relevanten Effekte auf die Pharmakokinetik von Ondansetron oder Granisetron. Eine gleichzeitige Einnahme mit Johanniskraut wird wegen potenzieller Interaktionen über Cytochrome nicht empfohlen.

Die mittlere absolute orale Bioverfügbarkeit von Aprepitant liegt je nach Dosierung bei etwa 60 Prozent. Die mittlere Spitzenplasmakonzentration (Cmax) tritt nach etwa vier Stunden auf. Die Substanz ist etwa zu 97 Prozent an Proteine gebunden. Das mittlere scheinbare Verteilungsvolumen im Steady-State beträgt beim Menschen circa etwa 66 Liter. Aprepitant wird weitgehend metabolisiert, wobei die entstehenden Metaboliten nur gering antimetisch wirksam sind. Aprepitant wird nicht in unveränderter Form im Urin ausgeschieden. Metaboliten werden mit dem Urin oder biliär über die Fäzes eliminiert. Die Plasmaclearance nimmt mit steigender Dosis ab und beträgt circa 60 bis 72 ml/min im therapeutischen Dosisbereich. Die terminale Halbwertszeit liegt zwischen 9 und 13 Stunden (6, 8).

Der Standardtherapie allein überlegen

In einer kontrollierten Phase-III-Studie (9) wurde die mögliche Überlegenheit von Aprepitant zusätzlich zu Ondansetron und Dexamethason in der Prävention von chemotherapie-induzierter Übelkeit und Erbrechen (CINV) untersucht. Insgesamt 530 Patienten, die zum ersten Mal mit Cisplatin (≥ 70 mg/m2) behandelt werden sollten, wurden auf eine Standardtherapie mit Ondansetron und Dexamethason oder auf ein Regime mit Aprepitant, Ondansetron und Dexamethason randomisiert. Die Patienten zeichneten Übelkeit und Erbrechen in einem Tagebuch auf. Primärer Zielparameter war die vollständige Therapieantwort (kein Erbrechen und keine Rescue-Therapie) an den Tagen 1 bis 5 nach der Cisplatinbehandlung. Patienten unter Aprepitant erreichten das Therapieziel häufiger (72,7 Prozent versus 52,3 Prozent ohne Aprepitant) (p 0,001). Aprepitant zusätzlich zur Standardtherapie erwies sich als durchgängig besser antiemetisch wirksam als die Standardtherapie allein.

569 Patienten unter einer Chemotherapie mit Hochdosis-Cisplatin wurden in eine andere Studie (10) aufgenommen, die Arepitant zusätzlich zu einer antiemetischen Therapie aus Ondansetron und Dexamethason, mit dieser Standardtherapie alleine verglich. Die Patienten zeichneten Erbrechen, Gebrauch einer Rescuetherapie und die Schwere einer Übelkeit in einem Tagebuch auf. Primärer Endpunkt war wieder eine vollständige Therapieantwort während 5 Tagen nach der Cisplatintherapie. Während der 5 Tage nach Chemotherapie betrug der Anteil der Patienten, die eine vollständige Response zeigten, 62,7 Prozent unter Aprepitant (163 von 260 Patienten) versus 43,3 Prozent unter Standardtherapie (114 von 263 Patienten, p 0,001). Die Inzidenz von Nebenwirkungen zwischen den beiden Behandlungsgruppen (72,8 Prozent unter Aprepitant und 72,6 Prozent unter Standard waren genauso vergleichbar wie die Rate schwerwiegender Ereignisse.

Besonders interessant ist eine Veröffentlichung (11) aus kombinierten Daten zweier Studien, in der die anhaltende antiemetische Wirksamkeit von Aprepitant in Kombination mit Standardtherapie aus Ondansetron und Dexamethason bei mehreren Cisplatin-basierten Therapiezyklen untersucht wurde. In jedem Zyklus war signifikant weniger Übelkeit oder Erbechen unter Aprepitant zu verzeichnen. Die wiederholten Gaben von Aprepitant über mehrere Zyklen wurden gut vertragen. Verglichen mit Standardtherapie alleine wurde bei Patienten, die zusätzlich Aprepitant erhielten, ein konsistent besserer antiemetischer Schutz erzielt.

Die einmal tägliche Gabe von Aprepitant erwies sich (12) zwar als effektiv in der Reduktion verzögerter Übelkeit und verzögerten Erbrechens nach Hochdosis-Cisplatin; doch war die Kombination aus 5HT3-Antagonist mit Dexamethason einer Kombination aus Aprepitant mit Dexamethason in der Reduktion der akuten Emesis überlegen.

In Phase-II- und Dosisfindungsstudien (13) wurde Aprepitant bereits mit wechselndem Erfolg gegen depressive Erkrankungen im Vergleich zu Placebo und selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRI) eingesetzt.

 

Fazit: Gute Wirksamkeit bei hoch emetogenen Cisplatin-haltigen Protokollen
vor allem bei verzögertem Erbrechen
Aprepitant (Emend®) ist ein Antiemetikum mit neuem Wirkmechanismus. Es hemmt als Neurokinin-1-Rezeptor-Antagonist die durch Substanz P beziehungsweise Neurokinin 1 an NK-1-Rezeptoren vermittelte emetische Wirkung. Der Arzneistoff ist in einer Kombinationstherapie mit 5-HT3-Antagonisten und Glucocorticoiden zur Prävention akuter und verzögerter Übelkeit und Erbrechen bei hoch emetogener auf Cisplatin basierender Chemotherapie zugelassen. Er besitzt in Kombination mit 5-HT3-Antagonisten und Glucocorticoiden eine gute Wirksamkeit besonders auf das verzögerte Erbrechen bei hohem Emesisrisiko und voraussichtlich auch bei nicht Cisplatin-haltigen Protokollen. Die Verträglichkeit in klinischen Studien hat sich als gut erwiesen. Schwerwiegende Nebenwirkungen sind selten. Umfangreiche und langfristige Erfahrungen fehlen allerdings noch. Zahlreiche potenzielle Wechselwirkungen über die wichtigen Stoffwechselsubenzyme CYP3A4 und 2C19 sind im Hinblick auf Zytostatika und Supportivmedikation zu bedenken. Aprepitant ist wahrscheinlich auch für diejenigen Patienten unter hoch emetogener Chemotherapie geeignet, bei denen eine Standardtherapie nicht ausreichend wirksam ist. Es wirkt vor allem gegen das verzögerte Erbrechen und scheint auch über mehrere Therapiezyklen eine weniger nachlassende Wirksamkeit im Vergleich zu 5-HT3-Antagonisten zu besitzen. Aprepitant kann eine sinnvolle Ergänzung zu 5-HT3-Antagonisten und Glucocorticoiden sein, da sich Letztere vor allem bei akuter ANE (Anorexie, Nausea, Emesis) als gut wirksam erwiesen haben. Weitere Anwendungsgebiete auch bei hoch emetogenen, nicht Cisplatin-haltigen Protokollen oder nur mäßig emetogenen Regimen, bei mit Standardtherapie nicht ausreichend zu behandelnden Patienten oder bei Kindern könnten sich nach Abschluss entsprechender Studien abzeichnen. Auch nicht antiemetische Indikationen sind auf Grund der Wirkung zukünftig denkbar.

 

Literatur

  • Berger, D. P., et al., Das Rote Buch - Hämatologische und Internistische Onkologie. Ecomed Verlagsgesellschaft, 2. Aufl. (2002) 380 - 387.
  • Nemec, K. und Schubert-Zsilavecz, Aprepitant bekämpft Übelkeit nach Zytostatikagabe. Pharm. Ztg. 148 (2003) 3750 - 3761.
  • Heinzl, S. , Neurokinin-Antagonisten als Antiemetika. Med. Mo. Pharm. 26 (2003) 336 - 337.
  • Interdisziplinäre Leitlinie der Deutschen Krebsgesellschaft, Prinzipien der medikamentösen antineoplastischen Systemtherapie, Kurzgefasste Interdisziplinäre Leitlinien 2002, 3. Auflage, unter www.leitlinien.net, Stand 15. Januar 2004.
  • Leitlinien der Gesellschaft für Pädiatrische Gastroenterologie und Ernährung (GPGE), Erbrechen, unter www.leitlinien.net, Stand 15. Januar 2004.
  • Emend® Fachinformation, Merck Sharp & Dohme, Stand November 2003.
  • Micromede®, Durgdex® online, Stand 15. Januar 2004.
  • Shadle, C.R., et al., Evaluation of potential inductive effects of Aprepitant on cytochrome P450 3A4 and 2C9 activity. J. Clin. Pharmacol. 44 (2004) 215 - 223.
  • Hesketh, P.J., et al., The oral neurokinin-1 antagonist aprepitant for the prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting: a multinational, randomized, double-blind, placebo-controlled trial in patients receiving high-dose cisplatin--the Aprepitant Protocol 052 Study Group. J. Clin. Oncol. 21 (2003) 4112 - 4119.
  • Poli-Bigelli, S., et al., Addition of the neurokinin 1 receptor antagonist aprepitant to standard antiemetic therapy improves control of chemotherapy-induced nausea and vomiting. Results from a randomized, double-blind, placebo-controlled trial in Latin Ameri cirka Cancer 97 (2003) 3090 - 3098.
  • de Wit R, et al., The oral NK(1) antagonist, aprepitant, given with standard antiemetics provides protection against nausea and vomiting over multiple cycles of cisplatin-based chemotherapy: a combined analysis of two randomised, placebo-controlled phase III clinical trials. Eur J Cancer. 2004 Feb; 40(3): 403 - 410.
  • Campos, D., et al., Prevention of cisplatin-induced emesis by the oral neurokinin-1 antagonist, MK-869, in combination with granisetron and dexamethasone or with dexamethasone alone. J. Clin. Oncol. 19 (2001) 1759 - 1767.
  • Ranga, K. und Krishnan, R., Clinical experience with substance P receptor (NK1) antagonists in depression. J. Clin. Psychiatry 63, Suppl. 11 (2002) 25 - 29.

 

Anschrift der Verfasser:
Dr. Thilo Bertsche
Universitäts-Klinikum Heidelberg
Medizinische Klinik (Krehl-Klinik), Abteilung Innere Medizin VI
Klinische Pharmakologie und Pharmakoepidemiologie
Im Neuenheimer Feld 410
69120 Heidelberg

Dr. Martin Schulz
Zentrum für Arzneimittelinformation und Pharmazeutische Praxis (ZAPP) der ABDA
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