Messer doch nicht so schlecht wie ihr Ruf |
 | 25.10.2011 14:30 Uhr |
Von Mona Tawab, Gabriele Lühr, Janine Bohnet, Manfred Schubert-Zsilavecz und Richard Klämb / »Die Tabletten lassen sich nicht teilen«, »beim Teilen von Tabletten entstehen unterschiedlich große Bruchstücke«, derartige Reklamationen erreichen das Zentrallabor (ZL) in zunehmendem Maße. Es hat daher diverse Teilverfahren bei einer Vielzahl von Tabletten mit und ohne Bruchkerbe getestet. Es zeigte sich, dass Tablettenteiler nicht für alle Tabletten geeignet sind und dass das Teilen mit dem Messer viel besser ist als sein Ruf.
Tabletten dürfen streng genommen nur geteilt werden, wenn es ausdrücklich im Beipackzettel erlaubt ist. Doch die Praxis sieht anders aus: Neben medizinischen wird in zunehmendem Maße auch aus ökonomischen Gründen geteilt. So werden beispielsweise aus Sparsamkeit Tabletten einer höheren Stärke verschrieben, wie zum Beispiel 100 Tabletten zu 10 mg anstatt 200 Tabletten zu 5 mg. Oftmals wollen Patienten auch von sich aus höher dosierte Tabletten halbieren, um mit einer Packung länger auszukommen und Zuzahlungsgebühren zu sparen. Diese Dimension ist keinesfalls zu unterschätzen. Nach der Evaluierung eines Fragebogens bei Allgemeinmedizinern in Sachsen-Anhalt kann man davon ausgehen, dass in der ambulanten Versorgung die Tabletten jeder vierten verordneten Packung geteilt werden.1 Bröseln die Tabletten oder entstehen unterschiedlich große Bruchstücke, bleibt die Dosiergenauigkeit der Arzneimittel und damit die Sicherheit der Patienten und oftmals auch die Compliance auf der Strecke.
Nicht alle Tabletten, die sich teilen lassen, sind auch dafür geeignet. Und: Hilfsmittel, die dabei zum Einsatz kommen, führen zu unterschiedlichen Ergebnissen.
Foto: ABDA/Gust
Tabletten können auf unterschiedliche Art und Weise geteilt werden: entweder manuell, mit dem Messer oder mit einem der verschiedenen Tablettenteiler. Häufig wird von der Verwendung eines scharfen Gegenstandes wie Messern abgeraten, da dies zu ungenauen Teilungsergebnissen führen kann.2 Dagegen sind Tablettenteiler in der Regel bei den Patienten sehr beliebt, weil sie das Teilen erleichtern und den Kraftaufwand reduzieren. Doch wie sieht es um die Teilungsgenauigkeit der unterschiedlichen Verfahren tatsächlich aus? Dieser Frage widmete sich die vorliegende Studie des ZL am Beispiel von Medikamenten mit geringer therapeutischer Breite wie Phenprocoumon, L-Thyroxin und häufig im Rahmen von Rabattverträgen substituierten Arzneistoffen wie Metformin und Simvastatin.
Material und Methoden
Eine Übersicht über die in der Studie untersuchten Präparate und die getesteten Teilungsverfahren findet sich in Tabelle 2 und Abbildung 1. Es wurde darauf Wert gelegt, dass sowohl Tabletten mit und ohne Bruchkerbe in die Studie einbezogen wurden.
Die Teilbarkeit wurde gemäß den Vorgaben des Europäischen Arzneibuches überprüft.3 Demnach wurden jeweils 30 Tabletten eines jeden Präparates nach dem Zufallsprinzip entnommen und mit den unterschiedlichen Teilverfahren entlang der Bruchkerbe geteilt. Von jeder Tablette wurde ein Bruchstück für die Prüfung verwendet und das andere verworfen. Jedes der mit unterschiedlichen Teilungsverfahren erhaltenen 30 Bruchstücke der jeweiligen Präparate wurde einzeln gewogen und anschließend daraus die Durchschnittsmasse berechnet.
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Die Teilungsgenauigkeit entsprach den Spezifikationen des Arzneibuchs, wenn höchstens eine Masse außerhalb der Grenzen von 85 bis 115 Prozent der Durchschnittsmasse lag. Sie entsprach nicht der Prüfung, wenn mehr als eine Einzelmasse außerhalb der Grenzen von 85 bis 115 Prozent oder wenn eine Einzelmasse außerhalb der Grenzen von 75 bis 125 Prozent der Durchschnittsmasse lag. Die Bestimmung des Gewichts der jeweiligen Bruchstücke erfolgte auf einer Mettler Analysenwaage XP205/M (Mettler Toledo AG).
Ergebnisse
Die Studie hat gezeigt, dass die Anforderungen des Arzneibuchs an die Teilungsgenauigkeit nicht für alle Präparate und Teilungsverfahren eingehalten werden konnten, wie aus Tabelle 1 zu entnehmen ist. Es fällt auf, dass keiner der Tablettenteiler den Teilungsspezifikationen des Arzneibuchs bei allen Präparaten entsprochen hat. Selbst Tabletten mit Bruchkerbe ließen sich mit einem Tablettenteiler nicht immer gleichmäßig teilen. Es entstanden oftmals zwei ungleich große Hälften, wie in Abbildung 2 zu sehen ist.
Abbildung 1: Das ZL hat verschiedene handelsübliche Tablettenteiler getestet. Auch das häufig verwendete Messer aus der besteckschublade wurde in die Untersuchung einbezogen.
Foto: ZL
Je nach Präparat wichen 3 bis 27 Prozent der 30 Teilstücke um mehr als 15 Prozent und 3 bis 23 Prozent der 30 Teilstücke um mehr als 25 Prozent von der Durchschnittsmasse ab. Dabei kam es nicht darauf an, ob die Bruchkerbe beidseitig oder einseitig beziehungsweise in Form eines Kreuzes oder einer Rille aufgebracht ist. So konnten die länglichen Metformin Hexal mit beidseitiger Bruchkerbe genauso gut geteilt werden wie die runden Metformin Lich Tabletten mit einseitiger Bruchkerbe. Entscheidend sind jedoch die Größe und die Tiefe der Bruchkerbe. Im Vergleich zu den anderen Tabletten waren die Metformin Hexal und Metformin Lich Tabletten wesentlich größer und breiter und wiesen eine tiefere, für das bloße Auge besser sichtbare Bruchkerbe auf. Diese Eigenschaften erleichterten das Fixieren der Tabletten in den Tablettenteilern und führten bei den meisten Tablettenteilern zu einem besseren Ergebnis. Auffallend schlecht dagegen ließen sich die Simvastatin Teva Tabletten ohne Bruchkerbe teilen. Hier versagten sowohl zwei Drittel der Tablettenteiler als auch das Besteckmesser und die manuelle Teilung (Abb. 3) – ein Hinweis, dass eine Bruchkerbe zum genauen Teilen der Tabletten von großem Vorteil ist.
Abbildung 2: Beispiele nicht gleichmäßig geteilter Tabletten
Foto: ZL
Positiv hervorzuheben ist der Exakt® Tablettenteiler, der als einziger bei neun von zwölf Präparaten die Anforderungen an die Teilungsgenauigkeit erfüllte. Dies könnte auf die Rillen am Haltesteg zurückzuführen sein, die möglicherweise zu einer besseren Fixierung der Tabletten beitragen.
Entgegen den Erwartungen hat das Besteckmesser sehr gut abgeschnitten und lieferte sogar genauere Ergebnisse als die manuelle Teilung. Nur bei drei Präparaten, die sich durch ihre höheren Härtewerte auszeichneten, wurden mit dem Besteckmesser die Anforderungen des Arzneibuches nicht erfüllt. Hier wichen je nach Präparat bis zu 1 Prozent der 30 Teilstücke um mehr als 15 Prozent und bis zu 3 Prozent der 30 Teilstücke um mehr als 25 Prozent von der Durchschnittsmasse ab. Im Vergleich hierzu schnitt die manuelle Teilung mit fünf Präparaten, die nicht den Anforderungen entsprechend geteilt werden konnten, schlechter ab. Während keines der Bruchstücke um mehr als 25 Prozent von der Durchschnittsmasse abwich, überschritten je nach Präparat 6 Prozent bis 13 Prozent die Toleranzgrenze der Gewichtsdifferenz von 15 Prozent. Bei Verwendung eines Besteckmessers ist jedoch darauf hinzuweisen, dass dieses nicht spitz sein sollte und die Tablette auf einer weichen Unterlage geteilt wird. Durch gleichmäßige Druckausübung auf beiden Seiten des Besteckmessers kann ein Wegspringen der Bruchstücke verhindert werden.
Diskussion
Die Ergebnisse der vorliegenden Teilbarkeitsstudie verwundern vor dem Hintergrund der zahlreichen Patientenreklamationen, was die schlechte Teilbarkeit vieler Arzneimittel betrifft, nicht. Der Hersteller des Exakt Tablettenteilers weist ausdrücklich darauf hin, dass das Teilungsverhalten von Tabletten im Einzelfall nicht vorhergesagt werden kann.
Abbildung 3: Ergebnisse der Teilbarkeitsüberprüfung von Simvastatin Teva (ohne Bruchkerbe) mit unterschiedlichen Teilungsverfahren. Die dunkelgrünen Intervalle geben die 15 Prozent Toleranzgrenze wieder, die hellgrünen die 25 Prozent Toleranzgrenze.
Foto: ZL
Dieser Hinweis ist durchaus berechtigt, denn die Studie hat klar gezeigt, dass Tabletten mit beidseitiger Bruchkerbe nicht unbedingt besser geteilt werden als mit einseitiger Bruchkerbe. Aus diesem Grund ist die Genauigkeit bei der Tablettenteilung sehr stark von der jeweiligen Tablette und dem angewandten Verfahren abhängig. Umso wichtiger ist der Hinweis in der Gebrauchsanweisung von Tablettenteilern, dass nur Tabletten geteilt werden dürfen, die dafür im Beipackzettel auch vorgesehen sind.
Aber genau diese Angaben fehlen oftmals. Obwohl der pharmazeutische Hersteller im Rahmen der Zulassung verpflichtet ist, die Teilbarkeit von Tabletten zu belegen und es auch in der Gelben Liste Hinweise dazu gibt, fehlen entsprechende Hinweise in den jeweiligen Produktinformationen. Bei allen von uns untersuchten Tabletten war nur bei Simvastatin-Actavis ein kurzer Hinweis auf die Teilbarkeit vorhanden »Die Tablette kann in gleiche Hälften geteilt werden.« Eine genaue Anweisung zur korrekten Teilung der Tabletten fehlte dennoch.
Tabelle 1: Ergebnisse der Teilbarkeitsprüfung mit den unterschiedlichen Verfahren. Die Zahlen in den Klammern geben die Anzahl der Teilstücke an, die die 15 Prozent/25 Prozent Toleranzgrenze überschritten haben.
Da es sehr auf den Einzelfall ankommt, ob eine Tablette geteilt werden kann oder nicht, ist es dem Patienten nicht zuzumuten, auf der Basis von fehlenden Informationen diesbezüglich eigenständige Entscheidungen zu treffen. So dürfen, abgesehen von der Tablettenform und der Beschaffenheit der Kerbe, lichtempfindliche Präparate wie Nifedipin, Molsidomin, Furosemid und Johanniskraut-Trockenextrakt nicht geteilt werden, um einen Abbau des Wirkstoffes zu vermeiden. Auch das Teilen von Zytostatika, Virustatika und Retinoiden mit CMR-Wirkstoffen (canzerogen, mutagen, reproduktionstoxisch) sollte möglichst vermieden werden. Ebenso sind Retard-Arzneiformen grundsätzlich vom Teilen ausgeschlossen, es sei denn, die Tabletten werden aus Pellets hergestellt, die mit einem magensaftresistenten beziehungsweise Retard-Film überzogen sind und somit Multiple Units darstellen. Dieses Fachwissen entzieht sich jedoch dem Laien, weshalb Patienten aus den vielfältigen oben genannten Gründen beim Fehlen von korrekten Angaben dazu verleitet werden, Tabletten zu teilen, die nicht dafür vorgesehen sind. Welche klinischen Folgen damit verbunden sind, ist nicht ausgiebig untersucht. Allerdings kann man, speziell bei Wirkstoffen mit enger therapeutischer Breite, von verstärkten Nebenwirkungen ausgehen.
Ein weiteres Problem stellt die Substitution im Rahmen der Rabattverträge dar. Es kann durchaus passieren, dass Tabletten, die mit einem Verfahren gut teilbar sind, durch andere substituiert werden, die es mit demselben Verfahren nicht sind. Auch deshalb sind genaue Angaben zur Teilbarkeit in den jeweiligen Fachinformationen und Beipackzetteln von enormer Bedeutung. In Kenntnis dieser Problematik hat die FDA in ihrer kürzlich erschienenen Leitlinie zur Teilbarkeit von Tabletten auf die Teilbarkeit als wichtiges Vergleichskriterium zwischen Originalprodukt und Generikum hingewiesen.4 Nur bei vergleichbarer Teilbarkeit ist unabhängig vom Produkt auch eine vergleichbare Dosierung für den Patienten gegeben.
Selbst wenn das Teilen von Tabletten ausdrücklich erlaubt ist, sollte es erst kurz vor der Applikation erfolgen, da die Wirkstoffe durch Luft, Feuchtigkeit oder Licht inaktiviert werden können. Vor diesem Hintergrund sollte auch die Verblisterung von geteilten Tabletten vermieden werden.
Wie unsere Studie gezeigt hat, ist es nicht möglich, einen klaren Zusammenhang zwischen Form, Beschaffenheit der Bruchkerbe sowie Größe der Tabletten und deren Teilbarkeit herzustellen. Diese hängt stark von dem angewandten Teilungsverfahren ab. Aufgrund der erwiesenen schwankenden Teilbarkeit von Tabletten in Abhängigkeit des jeweiligen Präparates und des Verfahrens rät das ZL grundsätzlich davon ab, Tabletten zu teilen, selbst wenn diese eine Bruchkerbe besitzen, sofern das Teilen in den Produktinformationen nicht ausdrücklich erlaubt ist.
Fazit
In der vorliegenden Studie wurden diverse Tabletten mit verschiedenen Bruchkerben mit unterschiedlichen Teilungsverfahren geteilt. Es hat sich gezeigt, dass Tabletten ohne Bruchkerbe sich mit keinem der angewandten Verfahren optimal teilen ließen. So ist eine Bruchkerbe für eine bessere Teilung sehr hilfreich, aber dennoch kein sicherer Beleg für die Teilbarkeit. Es kommt auch nicht darauf an, ob die Bruchkerbe beidseitig oder einseitig beziehungsweise in Form eines Kreuzes oder einer Rille aufgebracht ist. Denn auch Tabletten mit Bruchkerbe konnten selbst mit diversen Tablettenteilern nicht immer gleichmäßig geteilt werden. Sehr gute Ergebnisse konnten entgegen den Erwartungen mit dem Besteckmesser erzielt werden. Im Allgemeinen besteht ein klares Defizit bei den Angaben der Teilbarkeit in den Beipackzetteln. Da das Teilungsverhalten von Tablette zu Tablette sehr unterschiedlich ist, rät das ZL eindeutig davon ab, Tabletten zu teilen, wenn dies in den Produktinformationen nicht ausdrücklich erlaubt ist, selbst wenn sie eine Bruchkerbe besitzen. /
Tabelle 2: Übersicht über die verwendeten Präparate
