Pharmazeutische Zeitung online
Onkologische Therapie

Hautschäden gezielt vorbeugen

Hautschäden sind eine häufige und teilweise auch therapielimitierende Nebenwirkung der Krebstherapie. Ob Chemotherapie, zielgerichtete Therapie oder Radiotherapie: Oft kann eine gezielte Prophylaxe das Risiko für die Haut mindern. Die supportive Therapie richtet sich nach der Art der Nebenwirkung, ihrem Schweregrad und ihrem Verlauf.
Gudrun Heyn
22.09.2019
Datenschutz bei der PZ

Therapiebedingte Hautschäden können in der Pathogenese, im Schadensbild und in ihrer Ausprägung sehr unterschiedlich sein. Sie können jucken und brennen, Spannungsgefühle und Schmerzen verursachen.

Aber auch lebensbedrohende Zustände können auftreten. Starke Schädigungen der Haut können daher Dosisreduktionen, Intervallverlängerungen oder gar einen Therapieabbruch erforderlich machen. Doch selbst bei einer geringen Ausprägung darf man die Auswirkung auf Lebensqualität und Adhärenz der Kranken nicht unterschätzen, denn Hautreaktionen können stigmatisieren und in die soziale Isolation führen.

Bereits Basismaßnahmen und eine gezielte Hautpflege können das Wohlbefinden der Kranken verbessern, das Auftreten kutaner Nebenwirkungen beeinflussen und deren Stärke und Ausprägung mindern (1, 2).

Wichtige Hautveränderungen

»Der Apotheker sollte in der Lage sein, unerwünschte Arzneimittelwirkungen an der Haut einzuordnen und Vorschläge für eine Behandlung anzubieten«, heißt es in den Qualitätsstandards für den onkologisch-pharmazeutischen Service der European Society of Oncology Pharmacy (ESOP) (3). Empfehlungen zur Prophylaxe gehören ebenso zu seinen Aufgaben.

Einige Hautnebenwirkungen treten besonders häufig auf und/oder können besonders schwer und schmerzhaft verlaufen. Zu diesen Spitzenreitern gehören das Hand-Fuß-Syndrom, Hautreaktionen durch EGFR-Inhibitoren und Hautschäden durch Strahlentherapie.

Schon beim Verdacht auf eine tumortherapiebedingte Nebenwirkung sollten Apotheker ihre Kunden zu einem Gespräch mit dem behandelnden Arzt ermutigen. Wichtig ist ein sorgfältiger Blick auf die Gesamtmedikation, denn Hautreaktionen können auch bei einer Therapie mit Antibiotika, Antikonvulsiva, Analgetika oder Allopurinol auftreten (1). Ebenso auszuschließen sind allergische Reaktionen auf Waschmittel, Kosmetika oder Infektionen.

Manche Kinase-Inhibitoren können Plattenepithelzellkarzinome verursachen. Dazu gehören beispielsweise die selektiven BRAF-Inhibitoren Dabrafenib und Vemurafenib und der Multikinase-Inhibitor Sorafenib (1). Neu auftretende Hautveränderungen sollten die Betroffenen zeitnah von einem Dermatologen untersuchen lassen.

Hand-Fuß-Syndrom

Das Hand-Fuß-Syndrom (HFS, palmoplantare Erythrodysästhesie, Hand-Fuß-Hautreaktion) gehört zu den besonders gefürchteten Nebenwirkungen der Krebstherapie. Bei einem Grad-1-HFS leiden die Betroffenen unter noch schmerzlosen Erythemen oder Schwellungen der Hände und/oder Füße, aber schon unter Empfindungsstörungen (Tabelle 1).

Die Beschwerden nehmen innerhalb von Tagen zu (4). Es kommt zur Bildung von Blasen, zu Blutungen, Hautablösungen, Ödemen und Schmerzen (Grad 2). Bei einem Grad-3-HFS sind die Selbstversorgung und Bewältigung des Alltags eingeschränkt, bei Grad 4 nicht mehr möglich.

Nach Absetzen der Therapie gehen die Symptome innerhalb von Wochen wieder zurück. Bleibende Schäden sind selten (4). Zu beachten ist, dass Hauterkrankungen wie Fußpilz zunächst ähnliche Symptome verursachen können (1).

Zu den Substanzen, die häufig ein HFS auslösen, gehören beispielsweise Zytostatika wie Doxorubicin (auch pegyliertes liposomal verkapseltes Doxorubicin), Docetaxel, Cytarabin, 5-Fluorouracil (5-FU) und Capecitabin, aber auch niedermolekulare Kinase-Inhibitoren wie Axitinib, Cabozantinib, Dabrafenib, Lenvatinib, Regorafenib, Sorafenib, Sunitinib, Tivozanib und Vemurafenib. Die Reaktion ist dosisabhängig (4). Häufigkeit und Schwere eines HFS können bei der Kombination zweier Substanzen zunehmen. Bei den BRAF-Inhibitoren Dabrafenib und Vemurafenib kann die Addition eines MEK-Inhibitors jedoch die Inzidenzrate von etwa 30 Prozent auf 4 bis 10 Prozent senken (5, Tabelle 2).

Besonders erwähnenswert ist eine Komplikation des HFS durch Capecitabin. Ein persistierendes oder schweres HFS durch Capecitabin kann zum Verlust der Fingerabdrücke führen. Planen Kranke eine Reise in ein Land mit Fingerabdruckpflicht in Ausweisen, zum Beispiel den USA, kann eine ärztliche Bescheinigung bei der Einreise hilfreich sein.

Wissenschaftler unterscheiden (mindestens) zwei Erscheinungsformen des HFS (Typ 1 und Typ 2, Tabelle 3). Für die Therapie spielt dieser Unterschied bislang keine Rolle (1).

Prophylaktische Maßnahmen

Durch das Vermeiden von mechanischen Beanspruchungen und chemischen Noxen können die Patienten selbst wesentlich zur Prophylaxe des HFS beitragen (Kasten).

Insbesondere sollen sie weite oder offene Schuhe tragen und auf langes Joggen, Barfußgehen und heißes Duschen verzichten. Sinnvoll ist es, mehrmals täglich den Schweiß von Händen und Füßen mit lauwarmem Wasser abzuwaschen (1).

Schon vor der systemischen Therapie ist es zudem ratsam, von einem Podologen Hornhautverdickungen an den Füßen entfernen zu lassen. Der Grund ist, dass sich Substanzen, insbesondere Kinase-Inhibitoren, dort gerne anreichern (1). Auch während der Therapie ist das regelmäßige Abtragen von Hyperkeratosen durch medizinische Fußpfleger anzuraten. Vor Therapiebeginn sollen Ärzte zudem Ekzeme, Pilzinfektionen und Fuß-Fehlstellungen, die zu ungleicher Druckbelastung führen können, ausschließen oder behandeln (4).

Zur Pflege von Händen und Füßen sind harnstoffhaltige Hautcremes (Urea 5 bis 10 Prozent) geeignet. Die Autoren der S3-Leitlinie Supportivtherapie empfehlen, Hände und Füße mindestens zweimal täglich einzucremen (4). Während einer Infusion mit Docetaxel kann zudem das Kühlen der Extremitäten hilfreich sein (4, 6).

Therapie des HFS

Selbst in einem frühen Stadium lässt sich das Hand-Fuß-Syndrom gut erkennen, wenn die Kranken beispielsweise beim Öffnen einer Mineralwasserflasche Irritationen oder leichte Schmerzen verspüren. Apotheker sollten sie ermutigen, dann sofort mit dem Onkologen über die Missempfindungen zu sprechen. Später (Grad 3) können sie kein Glas mehr anfassen (1).

Bei einem HFS Grad 1, 2 und 3 empfehlen die Autoren der Leitlinie Supportivtherapie, die prophylaktischen Maßnahmen weiterzuführen (4). Ab Grad 3 kann der behandelnde Arzt zusätzlich die Dosis des auslösenden Medikaments reduzieren oder eine Therapiepause verordnen.

Diese Entscheidung ist substanzabhängig unter Einbeziehung der Fachinformation zu treffen. Eine weitere Option ist die lokale Behandlung der geschädigten Haut mit Glucocorticoiden. Eingesetzt werden Glucocorticoide der Klasse 2 (wie Prednicarbat, Methylprednisolonaceponat und Hydrocortison) und 3 (wie Mometasonfumarat und Betamethason).

Eine Kann-Empfehlung ist das Anlegen eines Hydrokolloidverbandes (4, 6).

Hautreaktionen durch EGFR-Inhibitoren

Ein akneiformes Exanthem (papulopustulöses Exanthem, Rash, vom englischen Wort rash) ist eine sehr häufige Nebenwirkung von Substanzen, die gegen den epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor (EGFR) gerichtet sind. Bei manchen monoklonalen Antikörpern, zum Beispiel Cetuximab und Panitumumab, sind mehr als 80 Prozent der Patienten betroffen. Aber auch bei EGFR-Inhibitoren aus der Gruppe der niedermolekularen Tyrosinkinase-Inhibitoren, zum Beispiel Afatinib, Erlotinib und Gefitinib, erfordern Inzidenz und Schwere des Rash ein vergleichbares Management (7).

Weitere mögliche Auslöser solcher Hautschäden sind EGFR/HER2-Tyrosinkinase-Inhibitoren, beispielsweise Lapatinib, und Kinase-Inhibitoren, die wie die MEK-Inhibitoren Cobimetinib und Trametinib in die Signalwege unterhalb des EGF-Rezeptors eingreifen.

Die Hautreaktionen zeigen in der Regel einen charakteristischen Verlauf. In den ersten Wochen nach Therapiebeginn tritt eine Akne-ähnliche Dermatitis mit rötlichen Papeln und Pusteln auf. Im Gegensatz zu einer Akne ist die Hautveränderung jedoch (zunächst) steril. Vor allem das Gesicht und die vordere und hintere Schweißrinne (Brust, Rücken) können betroffen sein. Mögliche Schweregrade zeigt Tabelle 4.

Die Frühphase endet etwa vier bis sechs Wochen nach Behandlungsbeginn. In der Spätphase beginnen die Pusteln auszutrocknen, entstandene Krusten lösen sich ab und hervor kommt eine trockene und hochempfindliche Haut. Mit der Xerosis cutis kann ein ausgeprägter Juckreiz einhergehen. Möglich sind zudem schmerzhafte Hauteinrisse (Fissuren, Rhagaden) an Fingerspitzen und Zehen sowie Nagel- und Nagelbettveränderungen (Paronychien), die sich oft erst nach Monaten zeigen (Grafik).

Nach dem Absetzen der Therapie bilden sich die Hautveränderungen zumeist vollständig und ohne Narbenbildung innerhalb von vier bis sechs Wochen zurück (4).

Die Patienten sollten wissen, dass für die Substanzen Cetuximab, Panitumumab und Erlotinib eine Korrelation zwischen dem akneiformen Exanthem und dem Tumoransprechen nachgewiesen ist. »Auch bei der Beratung von Ärzten kann dieser Hinweis nützlich sein«, berichtet Stefanie Heindel von der Hohenzollern-Apotheke am Ring in Münster gegenüber der PZ. Stellt beispielsweise ein EGFR-Inhibitor therapeutisch eine letzte Option dar, kann sich selbst bei Patienten mit einer geringen Zahl aktivierender Mutationen im EGFR-Gen ein Therapieversuch lohnen, wenn sich unter der Gabe des Inhibitors eine Hautreaktion zeigt.

»Es ist jedoch immer wichtig, den Einzelfall genau zu betrachten«, sagt Heindel, die Mitglied im Fort- und Weiterbildungsausschuss der Deutschen Gesellschaft für onkologische Pharmazie (DGOP) ist.

Bleibt die Hautreaktion aus, kann dies auch andere Gründe haben, wie das Beispiel einer Pankreaskarzinom-Patientin zeigt. Sie bekam versuchsweise den EGFR-Inhibitor Erlotinib, nahm aber gleichzeitig einen Protonenpumpen-Inhibitor (PPI) ein. Da die Bioverfügbarkeit von Erlotinib bei steigendem pH-Wert abnimmt, wurden keine ausreichenden Blutspiegel erreicht und der Tumor sprach nicht an. Ebenso kann gleichzeitige Nahrungsaufnahme oder auch Rauchen zu einem Wirkungsverlust von Erlotinib führen.

Prophylaxe von Anfang an

Mit Verhaltensmaßnahmen und konsequenter Basispflege der Haut lassen sich akneiforme Exantheme während einer Anti-EGFR-Therapie vermeiden (6) oder ihre Schwere reduzieren (7). Zur Prophylaxe helfen die genannten Allgemeinmaßnahmen. Zusätzlich sollten die Kranken Mikrotraumen der Haut vermeiden, indem sie sich trocken statt nass rasieren, lauwarme Temperaturen beim Föhnen der Haare bevorzugen und durch weites offenes Schuhwerk Okklusionseffekte ausschließen.

Zu den Verhaltensregeln während einer Anti-EGFR-Therapie gehört auch ein konsequenter Schutz vor ultravioletter Strahlung. So sollten die Patienten keine Solarien besuchen und direktes Sonnenlicht meiden. Im direkten Sonnenlicht bietet bedeckende Kleidung im Vergleich zu Sonnenschutzmitteln einen effektiveren UV-Schutz (4). Unbedeckte Hautstellen sind mit einem hautverträglichen Sonnenschutzmittel (LSF über 30) zu schützen (1).

Maßnahmen zur Basispflege umfassen das Eincremen der Haut am ganzen Körper (mindestens zweimal täglich) mit einer harnstoffhaltigen Creme (5 bis 10 Prozent Urea) (4, 6) und die Verwendung von pH5-neutralen Bade- und Duschölen (1, 4).

Um die Schwere einer möglichen Hautveränderung zu verringern, sollten Ärzte zudem prophylaktisch orales Tetracyclin (Minocyclin oder Doxycyclin) verordnen (4, 6).

Gradadaptierte Behandlung des Exanthems

Die Behandlung eines akneiformen Exanthems richtet sich nach dem Schweregrad. Um diesen zu erfassen, eignen sich die CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) des NCI (National Cancer Institute) der USA. Sie gehören zu den von Ärzten vorwiegend genutzten allgemeinen Kriterien zur Beurteilung und standardisierten Erfassung des Schweregrads von Nebenwirkungen. Art und Ausmaß der unerwünschten Wirkung sind darin nach Klassen von 0 (fehlend) bis maximal 5 (letal) eingeordnet. Auch für die Beratung in der Offizin bieten die CTCAE eine gute Orientierungshilfe. Eine Grad-3-Nebenwirkung macht oft eine Dosisreduktion, das Absetzen des Medikaments oder einen Krankenhausaufenthalt erforderlich. Eine Grad-4-Nebenwirkung ist lebensbedrohlich.

Achtung: Aknemittel für Jugendliche, etwa mit Salicylsäure, dürfen bei einem Rash nicht verwendet werden (1).

Mittel der Wahl bei einem CTCAE-Grad-1-Rash: Doxycyclin (2 x 100 mg/ d) oder Minocyclin (2 x 50 mg/d) oral (Off-Label-Use) (1). Die Autoren der Leitlinie »Supportive Therapie bei onkologischen PatientInnen« empfehlen zusätzlich zweimal täglich die topische Anwendung von Antibiotika, zum Beispiel Metronidazol oder Nadifloxacin. Bei einem Grad-2-Rash erhalten die Kranken zusätzlich ein topisches Glucocorticoid der Klasse 2 bis 3 (nicht fettende Grundlage, zum Beispiel Prednicarbat).

Bei einem Grad-3/4-Rash sind zusätzlich systemische Glucocorticoide und eine systemische Antibiose angezeigt. Zudem ist eine Dosisanpassung oder Therapieunterbrechung gemäß der Fachinformation erforderlich. Auch eine orale Isotretinoin-Gabe ist möglich (1, 4). Da sich lebensbedrohliche Hirnödeme bilden können, darf Isotretinoin nicht zusammen mit systemischen Antibiotika gegeben werden.

Die Basispflege der Haut richtet sich nach dem Verlauf. In der akneiformen Phase sind weniger stark rückfettende Pflegeprodukte zu bevorzugen (1). In der xerotischen Phase sind dagegen rückfettende Produkte angezeigt.

Hautschäden durch Strahlentherapie

Die Strahlendermatitis ist eine häufige unerwünschte Wirkung. Meist ist sie gering ausgeprägt (2, 4) und klingt in der Regel in der vierten bis fünften Woche nach der Radiotherapie wieder ab (8). Symptome einer Radiodermatitis sind Erytheme mit Überwärmung, Juckreiz, Brennen und Schmerz. Im weiteren Verlauf kann eine Schuppung auftreten. Insbesondere in den Hautfalten kann es zur Blasenbildung und Erosion bis hin zur Ulzeration kommen (2, 4; Tabelle 5).

Abhängig vom Strahlenfeld kann eine Radiodermatitis in jeder Körperregion auftreten. Bei einer Bestrahlung des Unterleibs, vor allem beim Analkarzinom, sollten Apotheker daher auch an eine gerötete entzündete Haut um den Anus denken.

Zu beachten ist zudem, dass Strahlenschäden durch eine gleichzeitige systemische Therapie verstärkt werden können. Ein erhöhtes Risiko besteht beispielsweise bei der Gabe von Cetuximab oder Vemurafenib (8).

Grundpfeiler der Vorsorge

Im Bereich des Strahlenfelds sollten die Patienten zur Schonung ihrer Haut die genannten allgemeinen Maßnahmen beachten. Auch an eine mögliche Reizung der Haut durch Hemdkragen und Schmuck, Brillen und Hörgeräte ist zu denken. Die Nationale Interessengemeinschaft Pflege Radio-Onkologie Schweiz empfiehlt zudem, Hautfalten im Bestrahlungsfeld durch Einlage von saugfähigen hautfreundlichen Materialien (Baumwolle, Leinen) trocken zu halten (9).

Zur Prophylaxe der Radiodermatitis empfehlen medizinische Fachgesellschaften heute auch das Duschen oder Waschen der bestrahlten Haut (2, 4). Dabei ist auf ein vorsichtiges Abtrocknen zu achten. Auf Vollbäder, Schwimmen und Saunabesuche sollten die Kranken verzichten. Auch das Auftragen von Creme oder Lotion oder der Gebrauch eines Deodorants direkt vor der Bestrahlung gilt heute nicht mehr als Tabu.

Zur Pflege der Haut sind harnstoffhaltige Basiscremes oder Lipolotionen (2 bis 5 Prozent Urea) ohne allergisierende Substanzen sowie Calendula-officinalis-haltige Topika geeignet. Zur Prophylaxe können Mediziner aber auch Silbersulfadiazin-Creme 1 Prozent verordnen. Bei der Empfehlung von Calendula ist zu beachten, dass diese eine Kontaktallergie auslösen kann.

Eine weitere Kann-Option zur Prophylaxe ist die topische Anwendung des Steroids Mometasonfuroat (0,1 Prozent Creme). Es soll Brennen und Juckreiz reduzieren können.

Die Anwendung von Puder ist dagegen obsolet. Über lange Jahre wurde Puder wegen seines kühlenden Effekts geschätzt, heute raten die Autoren der Leitlinien wegen seiner austrocknenden und verklebenden Eigenschaften davon ab.

Therapie der akuten Radiodermatitis

Bei einem mäßig ausgeprägten Erythem mit Juckreiz und Schmerz sind kühlende Maßnahmen Mittel der Wahl. Geeignet sind dazu beispielsweise feuchte Umschläge mit nicht traumatisierenden Kompressen und antiseptischer Lösung – zwei- bis dreimal täglich für 20 Minuten (4). Die Leitlinien empfehlen zudem das Auftragen von Corticosteroid-haltigen Cremes.

Feuchte Abschuppungen (Desquamationen) und chronische Ulzera sind nach den Regeln der allgemeinen Wundversorgung zu behandeln (2, 4). Eine optimale Wundabdeckung soll Wundsekret aufsaugen, die Wunde nicht austrocknen, deren Gasaustausch nicht behindern und sie vor physikalischen Reizen und eindringenden Keimen schützen. Auf dem Markt sind trockene Wundverbände, zum Beispiel wirkstofffreie Fettgazen, Schaumstoffe, zum Beispiel aus Polyurethan, sowie Calciumalginat-Watten und -Kompressen, aber auch Wundverbände, die eine feuchte Wundbehandlung ermöglichen. Dazu zählen Hydrogele, Hydrokolloide und hydroaktive Verbände (2, 4). Auflagen, die ein feuchtes Wundmilieu gewährleisten, fördern die Heilung.

Schaumstoff- und hydrokolloidale Verbände sollen die Schmerzhaftigkeit der Wunde lindern können.

Ausblick: Checkpoint- Inhibitoren

Hautschäden gehören auch zum Nebenwirkungsspektrum von Checkpoint-Inhibitoren, zum Beispiel des CTLA-4-Antikörpers Ipilimumab oder der PD-1-Antikörper Nivolumab oder Pembrolizumab. Sie sind vorwiegend autoimmun vermittelt (10) und unterscheiden sich daher in ihrer Genese grundlegend von unerwünschten Ereignissen altbekannter Therapien.

Die Nebenwirkungen an der Haut betreffen bis zu 62 Prozent der Patienten (11), treten innerhalb der ersten vier bis acht Wochen nach Therapiebeginn auf und können lange bestehen bleiben (5). Ihre Häufigkeit hängt von der jeweiligen Substanz und davon ab, ob es sich um eine Mono- oder Kombinationstherapie handelt. Am häufigsten ist ein unspezifischer maculopapulöser Ausschlag (Rash) und im Zusammenhang damit oft eine trockene juckende Haut (5, 12). Möglich sind aber auch Psoriasis-artige Ekzeme, lichenoide Dermatitis (5) und Vitiligo bis hin zu lebensbedrohlichen dermatologischen Notfällen, zum Beispiel Stevens-Johnson-Syndrom oder toxisch epidermale Nekrolyse (12).

Für Betroffene kann folgende Information sehr wichtig sein: Mehrere große Studien stellen einen Zusammenhang zwischen autoimmunen Nebenwirkungen (immune related adverse events, irAE) und einer erhöhten Wirksamkeit der Immuntherapie fest (12, 13). Wird die Therapie wegen irAE unterbrochen, sollten die Kranken wissen, dass die Unterbrechung die Wirksamkeit der Therapie nicht verringert (11).

Bei einem Ausschlag empfehlen die Autoren der ESMO-Leitlinie (European Society for Medical Oncology) ein Management nach dem Schweregrad (12). Sind weniger als 10 Prozent der Körperoberfläche betroffen (Grad 1), kommen topische Hauptpflegemittel, orale Antihistaminika und/oder topische (schwach wirksame) Glucocorticoide zum Einsatz. Sind 10 bis 30 Prozent der Körperoberfläche betroffen (Grad 2), wird die topische Behandlung fortgesetzt. Statt schwach wirksamer sind nun jedoch mittelstark wirksame Glucocorticoide Mittel der Wahl.

Die Therapie mit Checkpoint-Inhibitoren sollte unterbrochen werden, wenn sich kein Erfolg einstellt. Eine schwere Hautreaktion erfordert immer eine Unterbrechung und eine supportive Behandlung mit hochwirksamen Glucocorticoiden (topisch oder intravenös).

Mehr von Avoxa