Gallensäuretransporter wird gehemmt

Das Alagille-Syndrom (ALGS) ist eine nach dem Erstbeschreiber, dem französischen Kinderarzt Daniel Alagille (1925 bis 2005), benannte genetische Erkrankung, an der etwa eines von 70.000 bis 100.000 Neugeborenen leidet. Infolge von bestimmten Mutationen in den Genen JAG1 oder NOTCH2 sind einzelne Differenzierungsproteine defekt und es kommt zu Fehlbildungen von Organen wie Herz, Niere oder Augen. In der Leber sind bei Patienten mit ALGS meist die Gallengänge verkümmert, sodass sich die Gallenflüssigkeit zurückstaut (Cholestase). Dies kann starken Juckreiz verursachen.

Mit Maralixibat (Livmarli® 9,5 mg/ml Lösung zum Einnehmen, Mirum Pharmaceuticals) steht jetzt ein Orphan Drug für Patienten mit ALGS und cholestatischem Juckreiz zur Verfügung, das ab einem Alter von zwei Monaten eingesetzt werden darf. Nach oraler Einnahme wird Maralixibat nahezu nicht resorbiert. Es hemmt lokal im distalen Ileum den Gallensäuretransporter IBAT (Ileal Bile Acid Transporter), über den normalerweise ein Großteil der Galle rückresorbiert wird. In der Folge werden Gallensäuren vermehrt mit den Fäzes ausgeschieden und ihre Konzentration im Serum sinkt.

Exakt denselben Wirkmechanismus weist Odevixibat (Bylvay®) auf, das seit September 2021 zur Behandlung von Patienten mit progressiver familiärer intrahepatischer Cholestase (PFIC) verfügbar ist. Die Ursache des Gallestaus ist bei PFIC zwar eine andere als bei ALGS, aber das Ergebnis ist dasselbe, sodass auch hier der IBAT als Target genutzt werden kann. Auch Maralixibat wurde zunächst in der Indikation PIFC getestet und der Zulassungsantrag bei der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) war bereits gestellt, wurde aber im August 2021 – kurz vor der Markteinführung von Odevixibat – wieder zurückgezogen.

Die Einnahme sollte am Morgen bis zu 30 Minuten vor dem oder zum Frühstück erfolgen, allerdings sollte die Lösung nicht in die Nahrung oder ein Getränk eingemischt werden, da dies nicht untersucht wurde. Eine vergessene Dosis sollte innerhalb von zwölf Stunden nach dem üblichen Einnahmezeitpunkt nachgeholt werden; danach sollte sie ausgelassen und die Einnahme zum nächsten geplanten Zeitpunkt fortgesetzt werden.

Gallensäuren sind wichtig für die Resorption von fettlöslichen Vitaminen. Vor und während der Therapie mit Maralixibat sollten daher die Konzentrationen der fettlöslichen Vitamine A, D, E sowie der INR-Wert überwacht werden. Ebenfalls regelmäßig kontrolliert werden sollte die Leberfunktion. Maralixibat hemmt OATP2B1, weshalb die Aufnahme von Substraten dieses Transportproteins, zum Beispiel Fluvastatin oder Rosuvastatin, beeinträchtigt sein kann. Die gleichzeitige Anwendung von CYP3A4-Substraten mit Maralixibat sollte mit Vorsicht erfolgen.

Während der Schwangerschaft soll die Anwendung von Maralixibat vorsichtshalber vermieden werden. In der Stillzeit ist die Anwendung möglich.