Remibrutinib

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Erster BTK-Hemmer bei Urtikaria

Die chronische spontane Urtikaria (csU) ist eine Erkrankung der Haut, die durch juckende Quaddeln und/oder Angioödeme gekennzeichnet ist und länger als sechs Wochen anhält. Auslöser einer csU kann etwa eine Autoimmunität sein; häufig ist die Ursache jedoch unbekannt. Die Prävalenz der csU wird auf 0,1 bis 0,6 Prozent der Bevölkerung geschätzt. Frauen sind etwa doppelt so häufig betroffen wie Männer. Der Häufigkeitsgipfel liegt zwischen dem dritten und vierten Lebensjahrzehnt.

H₁-Antihistaminika der zweiten Generation sind Mittel der ersten Wahl bei csU. Sie können in dieser Indikation laut Leitlinie bei Bedarf bis zu viermal höher dosiert werden als sonst üblich (Off-Label-Gebrauch). Weitere Eskalationsmöglichkeiten sind Ciclosporin, Corticosteroide und vor allem der Anti-IgE-Antikörper Omalizumab.

Als neue Option steht nun mit Remibrutinib (Rhapsido® 25 mg Filmtabletten, Novartis) ein Bruton-Tyrosinkinase-(BTK-)Hemmer zur Verfügung. Der Wirkstoff bindet kovalent an einen Cysteinrest im aktiven Zentrum der BTK, was zur dauerhaften Inaktivierung des Enzyms führt. In der Folge ist die Degranulation von Mastzellen und Basophilen gehemmt und Histamin sowie andere proinflammatorische Botenstoffe werden weniger freigesetzt.

Remibrutinib wird angewendet zur Behandlung der csU bei Erwachsenen mit unzureichendem Ansprechen auf eine Behandlung mit H₁-Antihistaminika. Die empfohlene Dosis beträgt 25 mg zweimal täglich, einmal morgens und einmal abends. Die Filmtabletten können unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden. Sie sollen im Ganzen mit einem Glas Wasser geschluckt werden. Versäumte Dosen sind nicht nachzuholen.

Unter der Anwendung von Remibrutinib steigt das Blutungsrisiko. Besteht der Verdacht auf eine signifikante Blutung, sollte die Therapie unterbrochen werden. Vor und nach geplanten Operationen wird empfohlen, die Einnahme gegebenenfalls für jeweils drei bis sieben Tage zu pausieren. Bei Patienten, die auch Antithrombotika erhalten, müssen die Risiken und der Nutzen der gleichzeitigen Anwendung mit Remibrutinib gegeneinander abgewogen werden.

Eine Impfung mit Lebendimpfstoffen wird während der Behandlung mit Remibrutinib nicht empfohlen. Andere Impfstoffe können aber gegeben werden. Um die Immunantwort zu verbessern, sollte eine Unterbrechung der Remibrutinib-Therapie von einer Woche vor der Impfung bis zwei Wochen danach in Betracht gezogen werden.

Remibrutinib wird hauptsächlich in der Leber über CYP3A4 metabolisiert. Bei schwerer Leberfunktionsstörung wird die Anwendung nicht empfohlen. Die gleichzeitige Gabe mit starken CYP3A4-Inhibitoren oder mit mäßigen oder starken CYP3A4-Induktoren muss vermieden werden. Andere CYP3A4-Substrate mit geringer therapeutischer Breite, etwa Ciclosporin, Tacrolimus oder Carbamazepin, sollten nicht zusammen mit Remibrutinib angewendet werden.

Die Anwendung von Remibrutinib in der Schwangerschaft wird nicht empfohlen. Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung und für mindestens eine Woche danach zuverlässig verhüten. Dabei ist zu beachten, dass die Wirksamkeit von oralen Kontrazeptiva durch Remibrutinib nicht beeinträchtigt wird. Das Stillen soll während der Behandlung und für eine Woche nach der letzten Dosis unterbrochen werden.

Remibrutinib wurde in den beiden identischen, randomisierten, doppelblinden Phase-III-Studien REMIX-1 und REMIX-2 gegen Placebo getestet. Eingeschlossen waren insgesamt 925 erwachsene Patienten mit csU, die trotz Behandlung mit einem H₁-Antihistaminikum der zweiten Generation symptomatisch blieben. Die Patienten wurden im Verhältnis 2:1 randomisiert und erhielten zunächst über 24 Wochen entweder zweimal täglich 25 mg Remibrutinib oder Placebo. Anschließend wurden alle Teilnehmenden 28 Wochen lang offen mit Remibrutinib weiterbehandelt.

Der primäre Endpunkt war die Veränderung auf dem Urtikaria-Aktivitäts-Score (UAS7) von Baseline bis Woche 12. Auf dieser Skala von 0 bis 42 starteten die Patienten im Mittel bei 30,28 (REMIX-1) beziehungsweise 29,99 (REMIX-2). Nach zwölf Wochen hatte sich der UAS7 in der REMIX-1-Studie unter Remibrutinib um 20,02 Punkte verringert und in der REMIX-2-Studie um 19,41 Punkte. Der Unterschied zu Placebo war mit 6,22 Punkten beziehungsweise 7,68 Punkten in beiden Studien statistisch signifikant.

Bei den sekundären Endpunkten wurden mithilfe verschiedener anderer Scores Urtikaria-Symptome wie Juckreiz, Nesselsucht und Angioödeme gesondert erfasst. Es zeigten sich auch hier statistisch signifikante und klinisch bedeutsame Vorteile für Remibrutinib im Vergleich zu Placebo. Diese waren über alle Subgruppen hinweg vorhanden, also auch bei Patienten, die zuvor mit einem Anti-IgE-Biologikum wie Omalizumab behandelt worden waren, und unabhängig vom IgE-Gesamtspiegel.

Die häufigsten Nebenwirkungen unter Remibrutinib sind Infektionen der oberen Atemwege wie Nasopharyngitis und Influenza. Häufig kommt es darüber hinaus zu mukokutanen Blutungen, Herpesinfektionen, Kopfschmerzen, Übelkeit, Fieber, Bauch- und Rückenschmerzen.