Erste orale Option in Europa

Viele Patienten mit schubförmig remittierender MS entwickeln im Lauf ihrer Erkrankung eine sekundär progrediente Form. Treten anfangs noch Schübe auf, fehlen diese bei fortscheitender Erkrankung meist. Bislang sind die Therapieoptionen bei progredienten Formen begrenzt. Gemäß dem aktuellen Stufenschema stehen für Patienten mit SPMS und aufgesetzten Schüben nur β-Interferone oder Mitoxantron, bei Patienten ohne Schübe sogar nur Mitoxantron zur Verfügung. Mit Siponimod (Mayzent® 0,25 mg und 2 mg Filmtabletten, Novartis Pharma) ist nun erstmals ein perorales Medikament für erwachsene SPMS-Patienten mit Krankheitsaktivität, nachgewiesen durch Schübe oder Bildgebung der entzündlichen Aktivität, zugelassen.

Siponimod ist wie Fingolimod ein Sphingosin-1-Phosphat (S1P)-Rezeptor-Modulator, bindet aber selektiv an zwei der fünf G-Protein-gekoppelten Rezeptoren, nämlich an den Subtyp 1 und 5. Es wirkt als funktioneller Antagonist auf den S1P-Rezeptor 1 der Lymphozyten und verhindert so deren Migration aus den Lymphknoten. Dies vermindert die Rezirkulation von T-Zellen in das Zentralnervensystem, um die zerebrale Entzündung zu begrenzen.

Siponimod wird vor allem über das Cytochrom-P450-Isoenzym 2C9 (CYP2C9) metabolisiert. Da Polymorphismen in diesen CYP-Genen die Metabolisierung bestimmen, ist vor Therapiebeginn eine Genotypisierung vorgeschrieben, um den individuellen CYP2C9-Metabolisierungsstatus zu bestimmen.

Zu Beginn der Behandlung muss die Dosis über fünf Tage auftitriert werden. Ab Tag 6 nimmt der Patient die verordnete Erhaltungsdosis. Die Tabletten werden unabhängig von einer Mahlzeit, im Ganzen und mit Wasser geschluckt. Laut Zulassung wird das Medikament in der Erhaltungsphase individualisiert dosiert: Schnelle Metabolisierer erhalten einmal täglich 2 mg, langsame Metabolisierer die Hälfte (vier Tabletten zu 0,25 mg). Bei sehr schwachen Metabolisierern (CYP2C9*3*3-Genotyp; 0,3 bis 0,4 Prozent der Bevölkerung) ist das neue Medikament kontraindiziert, da bei ihnen die Plasmaspiegel deutlich erhöht wären.

Eine Kontraindikation gilt unter anderem auch für Patienten mit Immundefizienzsyndrom, progressiver multifokaler Leukenzephalopathie oder Kryptokokken-Meningitis in der Vorgeschichte, aktiven malignen Erkrankungen, schwerer Leberfunktionsstörung sowie Patienten mit schweren Herzerkrankungen.

Siponimod ist in der Schwangerschaft kontraindiziert; Frauen müssen während der Therapie sorgfältig verhüten. Planen sie eine Schwangerschaft, sollen sie das Medikament mindestens zehn Tage vor einer möglichen Konzeption absetzen. In der Stillzeit sollte Siponimod nicht angewendet werden.

Zu den Vorsichtsmaßnahmen bei der Anwendung von Siponimod gehört ein kardiales Monitoring. Patienten mit bestehenden Herzerkrankungen müssen nach der ersten Anwendung für sechs Stunden mittels EKG überwacht werden.

Bei der gleichzeitigen Anwendung von antineoplastischen, immunmodulatorischen oder immunsuppressiven Therapien ist Vorsicht geboten, da diese ebenfalls auf das Immunsystem einwirken. Aufgrund der potenziell additiven Effekte auf die Herzfrequenz sollten die Patienten während der Startphase der Therapie mit Siponimod nicht gleichzeitig Antiarrhythmika der Klasse Ia oder III, das QT-Intervall verlängernde Arzneistoffe, Calciumkanal-Blocker wie Verapamil oder Diltiazem oder andere Wirkstoffe, die die Herzfrequenz senken können, bekommen. Ebenso ist Vorsicht geboten, wenn bei Patienten unter Betablocker-Therapie Siponimod neu angesetzt wird. Unter einer Siponimod-Dauertherapie können Betablocker jedoch angesetzt werden.

Aufgrund einer signifikanten Zunahme der Siponimod-Exposition wird die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die eine mäßige CYP2C9- sowie eine mäßige oder starke CYP3A4-Inhibition verursachen, nicht empfohlen. Siponimod kann aber mit den meisten CYP2C9- und CYP3A4-Induktoren kombiniert werden.

In der Phase-III-Studie EXPAND wurde Siponimod mit Placebo bei 1651 SPMS-Patienten verglichen, bei denen in den letzten beiden Jahren eine Krankheitsprogression dokumentiert wurde, ohne dass Schübe auftraten oder die Progression mit einem Schub in Zusammenhang stand. Mehr als die Hälfte hatte eine schwere Erkrankung, gemessen an der Expanded Disability Status Scale (EDSS-Score zwischen 6 und 6,5). Die Patienten wurden im Verhältnis 2:1 randomisiert und erhielten entweder 2 mg Siponimod oder Placebo. Primärer Endpunkt war die Zeit bis zur nach drei Monaten bestätigten Behinderungsprogression, ermittelt als Anstieg des EDSS-Werts um mindestens einen Punkt (0,5 Punkte bei Patienten mit einem EDSS ab 5,5) gegenüber dem Ausgangswert, die über drei Monate bestehen blieb.

In der Verumgruppe war die Zeit bis zum Auftreten einer nach drei und sechs Monaten bestätigten Behinderungsprogression signifikant verzögert (relative Risikoreduktion im Vergleich zu Placebo um 21 sowie 26 Prozent). Ebenso gab es günstige Effekte auf die Hirnatrophie, Kognition und Gehfähigkeit sowie einen signifikanten Rückgang der entzündlichen Aktivität im Gehirn, nachgewiesen mit Magnetresonanz-Tomografie.

Subgruppenanalysen zeigten, dass die Risikoreduktion bei Patienten mit Krankheitsaktivität (Schub in den zwei Jahren vor und/oder Vorhandensein von Gadolinium-verstärkenden T1-Läsionen zu Studienbeginn) höher war (um 31 und 37 Prozent). Dagegen schnitten Patienten ohne Entzündungsaktivität deutlich schlechter ab. Auf Basis dieser Daten wurde die Zulassung für SPMS-Patienten mit nachgewiesener Krankheitsaktivität erteilt, obwohl diese kein Einschlusskriterium für die Studie war.

Die häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen waren Kopfschmerzen, Hypertonie und erhöhte Leberwerte, vor allem der Lebertransaminasen (ALT/AST) und gamma-GT. Zu den häufigen Nebenwirkungen zählen auch Lymphopenie, Schwindel, Krampfanfälle und Tremor, Makulaödeme, Bradykardie und verzögerte atrioventrikuläre Überleitung (vor allem zu Therapiebeginn), Übelkeit, Diarrhö und Schmerzen in den Extremitäten. Die Gesamtrate an Infektionen war in den Gruppen vergleichbar, allerdings wurde unter Siponimod über eine erhöhte Rate an Herpes-Zoster-Infektionen berichtet (2,5 versus 0,7 Prozent).