Schleimhaut-Immunität

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Ein Impf-Nasenspray als Booster für besseren Covid-Schutz

Die andauernde Suche nach einem Impfstoff, der eine nachhaltige mukosale Immunität im Bereich der oberen Atemwege induziert, zeigt, dass es sich hier um kein triviales Problem handelt. Erst jüngst wurde bekannt, dass sich der vielversprechende Ansatz, den Vektorimpfstoff Vaxzevria® nasal zu applizieren, als wirkungslos erwies. Zudem weiß man zwischenzeitlich, dass der Einsatz von Adjuvanzien in lokal zu applizierenden Impfstoffen toxikologische Probleme verursachen kann.

Aktuell erschien jetzt in »Science« eine Arbeit von Tianyang Mao aus der Gruppe von Professorin Akiko Iwasaki von der Abteilung für Immunbiologie, Yale University School of Medicine in New Haven, in der über tierexperimentelle Studien zu nicht adjuvantierten, nasalen Impfstoffen berichtet wird. Die Forschenden nutzen eine »Prime- and Spike-Strategie«, um eine nachhaltige mukosale Immunität zu induzieren. Dabei werden die Versuchstiere zunächst mit einem intramuskulär applizierten mRNA-Impfstoff immunisiert (Prime), um dann aufbauend auf die vorhandene Immunität mit einem intranasalen Spike-Booster (Spike) ein mukosales Immungedächtnis in den Atemwegen zu induzieren.

Für ihre nasal zu applizierenden Impfstoffe verwendeten die Forschenden das so genannte »HexaPro«-Derivat des Spike-Proteins als Antigen. Bei HexaPro handelt es sich um eine optimierte strukturstabilisierte Spike-Variante, die zusätzlich zu den gut etablierten Prolin-Substitutionen K986P, V987P, die in allen Antigenen der zugelassenen Covid-Impfstoffe vorhanden sind, vier weitere Prolin-Substitutionen (F817P, A892P, A899P, A942P) tragen. Durch diese Modifikationen wird das S-Protein besonders gut stabilisiert, sodass zumindest ein Teil der Adjuvanzienwirkung kompensiert werden kann. Auf den Zusatz von Adjuvanzien haben die Forschenden bewusst verzichtet, da diese in Verdacht stehen, seltene Nebenwirkungen wie Faszialisparesen auszulösen.

Die Wissenschaftler zeigen, dass im Rahmen ihrer Prime-/Booster-Strategie mukosale antigenspezifische CD8⁺- und CD4⁺-T-Zellen sowie mukosale B-Gedächtniszellen deutlichen expandieren und beachtliche immunologische Schleimhautreaktionen nach Sekretion von IgA- und IgG-Antikörpern auslösen.

Zudem konnten die Forschenden nachweisen, dass der intranasale Booster auch noch Monate nach der primären Immunisierung verabreicht werden kann, und dass er vergleichbare systemische neutralisierende Antikörper-Antworten induziert, wie eine Auffrischimpfung mit einem systemisch applizierten mRNA-Impfstoff.

Die Autoren untersuchten auch, inwieweit eine intranasale Applikation von mRNA-Polyplexen eine verstärkte Schleimhautimmunität vermittelt. Dazu verwendeten sie so genannte Polyamin-Coester (PACE). Dies sind biologisch abbaubare Terpolymere, die durch enzymatische Copolymerisation von Diestern/Disäuren mit aminosubstituierten Diolen und Lactonen synthetisiert werden. Auch diese Formulierungen als »PACE-Spike« eingesetzt induzierten in ähnlicher Weise erhöhte Antigen-spezifische mukosale CD8⁺-T-Zellspiegel und mukosale IgA-Titer.

Beide Booster-Methoden etablierten bei Mäusen einen Schutz vor einer tödlichen SARS-CoV-2-Provokation, die über 118 Tage anhielt. Die Forschenden testeten ihre Impfstrategie auch im Hamster-Modell. Dort blockierte der intranasale Booster die Virusübertragung effektiver als eine Auffrischimpfung mit einem mRNA-Impfstoff.

Schließlich demonstrierten die Forschenden durch die Verwendung des S-Proteins aus SARS-CoV-1 als Spike-Antigen, dass die Prime- and Spike-Startegie auch eine Schleimhautimmunität gegen SARS-CoV-1 erzeugt und gleichzeitig die systemischen und schleimhautneutralisierenden Antikörper gegen das in der Prime-Impfung applizierte ursprüngliche S-Protein von SARS-CoV-2 verstärken kann.

Somit könnte sich die hier vorgestellte Prime- and Spike-Startegie als vielversprechender Ansatz erweisen, dem Ziel eines zulassungfähigen nasalen Impfstoffs näher zu kommen.