Dritter Multizytokin-Hemmer bei RA

Zugelassen ist Upadacitinib bei erwachsenen Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver Erkrankung, wenn diese auf die Behandlung mit einem oder mehreren krankheitsmodifizierenden Antirheumatika (DMARD) unzureichend angesprochen oder diese nicht vertragen haben. Upadacitinib kann als Monotherapie oder in Kombination mit Methotrexat (MTX) angewendet werden.

Januskinasen (JAK) sind intrazelluläre Enzyme, die Signale von Zytokinen und Wachstumsfaktoren weiterleiten, die an einer Vielzahl von zellulären Prozessen, etwa Entzündungsreaktionen und Immunüberwachung, beteiligt sind. Die JAK-Enzymfamilie umfasst vier Mitglieder – JAK1, JAK2, JAK3 und TYK2 –, die paarweise Signaltransduktoren und Aktivatoren der Transkription (signal transducers and activators of transcription, STAT) phosphorylieren und dadurch aktivieren (siehe Grafik). Diese Phosphorylierung moduliert wiederum die Genexpression und Zellfunktion. Im Gegensatz zu den meisten Biologika, die ein einziges Zytokin binden, unterbrechen die JAK-Inhibitoren die Signalwirkung gleich mehrerer Interleukine, die für die Pathophysiologie der rheumatoiden Arthritis von Bedeutung sind. Daher werden sie auch als Multizytokin-Hemmer bezeichnet.

Tofacitinib, Baricitinib und Upadacitinib unterscheiden sich in ihrer Wirkung auf die unterschiedlichen JAK-Enzyme. Während Baricitinib seinen Schwerpunkt auf der Hemmung von JAK1 und JAK2 hat, liegt dieser im Fall von Tofacitinib und Upadacitinib auf JAK 1 und JAK3. Dass alle drei die hemmende Eigenschaft auf JAK1 in ihrem Profil haben, ist kein Zufall. Denn JAK1 ist für Signalwege von inflammatorischen Zytokinen von Bedeutung.