Die Dosis macht nicht immer das Gift

Neben Polymorphismen in Genen für HLA-Antigene oder für bestimmte Stoffwechselenzyme fördern auch nicht genetische Risikofaktoren die Entwicklung einer idiosynkratischen DILI. Diese sind in der europäischen Leitlinie »Drug-induced liver injury« der European Association for the Study of the Liver (EASL) zusammengefasst (»Journal of Hepatology« 2019, DOI: 10.1016/j.jhep.2019.02.014). 

Demnach steigt das DILI-Risiko mit dem Alter (Stichwort Polymedikation) an. Frauen haben zudem ein erhöhtes Risiko bei der Anwendung von bestimmten Substanzen wie Minocyclin oder Nitrofurantoin. Weitere Risiko­faktoren sind etwa eine Schwangerschaft, bestimmte Lebererkrankungen wie chronische Hepatitis B oder C sowie Alkoholkonsum, Mangelernährung und Übergewicht.

Ebenso ist eine immunvermittelte Genese einer DILI möglich, bei der reaktive Metaboliten eine Autoimmunität gegen Hepatozyten fördern. Potenzielle Auslöser einer solchen Autoimmunhepatitis sind beispielsweise Nitro­furantoin, Diclofenac oder Statine.

Betrachtet man den Arzneistoff isoliert, begünstigen etwa die folgenden Eigenschaften eine Hepatotoxizität: Tagesdosis > 100 mg, hohe Lipophilie, ausgeprägter CYP-Metabolismus sowie das Potenzial zur Erzeugung von oxidativem Stress.

Medikamentöse Leberschäden lassen sich nur schwer von anderen Leber­erkrankungen unterscheiden. Hepatotoxische Arzneistoffe können poten­ziell alle Zelltypen der Leber inklusive Hepatozyten, Cholangiozyten, Endothel-, Stern- und Immunzellen schädigen, dementsprechend kann eine DILI andere Erkrankungen imitieren. Sie kann sich durch unspezifische Symptome wie eine Gelbfärbung der Haut ­(Ikterus), Juckreiz und Müdigkeit oder im fortgeschrittenen Stadium auch eine hepatische Enzephalopathie oder Störungen der Blutgerinnung äußern.

Im Labor zeigen sich bei einer DILI in der Regel veränderte Leberwerte wie Transaminasen, alkalische Phosphatase, Bilirubin sowie für die Blutmarker INR, Quick und Albumin. Je nach Höhe der Leberwerte lassen

sich Schädigungen verschiedener Zelltypen (hepatozelluläre, cholestatische oder gemischte Muster) voneinander differenzieren.

Eine DILI ist meist eine Ausschlussdiagnose, weshalb auch eine ausführ­liche Anamnese unerlässlich ist. Diese sollte folgendes abfragen: Hat der Arzneistoff hepatotoxisches Potenzial? Traten die ersten Symptome beziehungsweise Leberwerterhöhungen in zeitlichem Zusammenhang zum Therapiestart auf? Können nicht medikamentöse Ursachen ausgeschlossen werden?

Lautet die Diagnose DILI, ist es essenziell, das auslösende Medikament schnellstmöglich abzusetzen. Je nach Arzneistoff ist zudem die Gabe eines Antidots möglich, etwa N-Acetyl­cystein bei einer Paracetamol-Über­dosierung oder L-Carnithin zur Behandlung einer Valproat-Intoxikation. In manchen Fällen kann auch eine Cortico­steroid-Therapie sinnvoll sein, etwa bei einer medikamenteninduzierten Autoimmunhepatitis.