Die Dosis macht nicht immer das Gift

Arzneimittelinduzierte Leberschäden (Drug Induced Liver Disease, DILI) treten schätzungsweise bei 16 bis 19 pro 100.000 Personen auf. Damit kommt diese Art der Leberschädigung zwar ­relativ selten vor, sie kann aber fatale Folgen haben.

Eine DILI ist nicht immer an die ­Dosis des Arzneistoffs gekoppelt; man unterscheidet zwischen der dosis­abhängigen (intrinsischen) und der ­dosisunabhängigen (idiosynkratischen) Form. Erstere beruht auf toxischen ­Reaktionen in den Leberzellen (Hepatozyten), tritt rasch nach Therapiebeginn ein und ist bis zu einem gewissen Grad vorhersehbar.

Ein prominentes Beispiel ist die Überdosierung von Paracetamol: Der reak­tive Metabolit N-Acetyl-p-benzo­chinon­imin (NAPQI) kann bei einer erhöhten Bildungsrate toxisch mit Leberzellen reagieren und bis zur Nekrose führen. In therapeutischen Dosen von bis zu 4 g pro Tag ist Paracetamol jedoch nicht leberschädigend. Niederländische Experten ordneten den Wirkstoff sogar als sicher für Patienten mit Leberzirrhose ein – im Gegensatz zu nicht steroidalen Antirheumatika und Coxiben (»Drug Safety« 2018, DOI: 10.1007/s40264-017-0635-x). Nur Pa­tienten mit zusätzlichen Risikofaktoren für Hepatotoxizität, darunter Mangel­ernährung oder Alkoholkonsum, sollten eine Paracetamol-Dosis von 2 g pro Tag nicht überschreiten.

Weitere Beispiele für Arzneistoffe mit intrinsichem DILI-Potenzial sind Amiodaron, Ciclosporin A, Nikotin­säure, Vitamin A, Methotrexat und Valproinsäure.

Im Gegensatz zur intrinsischen hat die idiosynkratische Form keinen eindeutigen Dosisbezug und ist nicht vorhersehbar. Zwischen Therapiebeginn und dem Auftreten der ersten Leber­beschwerden können zudem Monate liegen. Dies erschwert die Diagnose, da der Bezug zu einem Arzneimittel weitaus weniger offensichtlich ist als bei der intrinsischen Form.

Besonders häufig stehen antibiotische Arzneistoffe im Zusammenhang mit idiosynkratischer Hepatotoxizität. Die US-amerikanische Studie DILIN mit 899 DILI-Patienten identifizierte unter den zehn häufigsten Auslösern neun Antibiotika (»Gastroenterology« 2015, DOI: 10.1053/j.gastro.2015.03.006). Nach Amoxicillin/Clavulansäure rangierten auf den weiteren Plätzen ­Isoniazid, Nitrofurantoin, Sulfameth­oxazol/Trimethoprim, Minocyclin, Cefa­zolin, Azithromycin, Ciprofloxacin und Levofloxacin. Den zehnten Platz belegte das nicht steroidale Antirheumatikum Diclofenac.

Die Spitzenposition unter den DILI-Auslösern nahm die Kombination Amoxicillin/Clavulansäure auch in einer Studien aus Spanien mit 461 DILI-Patienten ein (»Gastroenterology«; 2005, DOI: 10.1016/j.gastro.2005.05.006 ) sowie in einer Studie aus Island mit 96 Patienten (»Gastroenterology« 2013, DOI: 10.1053/j.gastro.2013.02.006). Weiterhin befanden sich in diesen Publikationen das Antituberkulose-Trio Isoniazid/Rifampicin/Pyrazinamid (Spanien) beziehungsweise Nitrofurantoin (Island) unter den fünf häufigsten Auslösern.

Bei der Entwicklung einer idio­synkratischen DILI durch Amoxicillin/Clavulansäure spielt die genetische Veranlagung eine übergeordnete Rolle. Konkret ist eine Assoziation mit HLA-Klasse-II-Antigenen (HLA: Humane Leukozyten-Antigene) bekannt, genauer mit der immunologisch wirksamen HLA-2-Variante DRB1*1501.