Diagnostik durch Genomsequenzierung

Wird bei einem Patienten ein genetischer Defekt vermutet, nähert man sich heute in den meisten Fällen schrittweise einer finalen Diagnose. Dabei kommen in erster Linie Tests wie chromosomale Microarray-Analysen (CMA), Analysen einzelner Gene oder parallele Sequenzanalysen von Panels ausgewählter Gene zum Einsatz. Den nächsten Schritt bildet die Sequenzierung des Exoms, also der kodierenden Bereiche des Genoms, die von immer mehr Zentren angeboten wird.

Ein solches schrittweises Vorgehen ist jedoch zeitaufwendig, kostspielig und für die Familien belastend. Zudem kann eine dringend erforderliche Therapie in diesen Fällen unter Umständen erst deutlich verzögert beginnen. Es ist somit plausibel, dass eine Genomsequenzierung (GS) anderen diagnostischen Methoden bei der Diagnostizierung genetischer Erkrankungen überlegen sein könnte. Bislang liegen jedoch nur wenige Studien über die Vorteile der klinischen Anwendung dieser umfassenden diagnostischen Methode vor. Jetzt konnten Wissenschaftler in einer Arbeit im »European Journal of Human Genetics« zeigen, dass eine GS durchaus einen klinisch relevanten Mehrwert erbringen kann.

Das internationale Konsortium von Wissenschaftlern um Aida M. Bertoli-Avella der Firma Centogene in Rostock und der Universität Rostock analysierte 1007 konsekutive Indexfälle, bei denen über einen Zeitraum von zwei Jahren Genomsequenzierungen zur Charakterisierung genetischer Erkrankungen durchgeführt wurden. Die Forscher beschreiben die Identifizierung pathogener und wahrscheinlich pathogener Varianten, die den Phänotyp der Patienten in 212 der 1007 Fälle erklären können (21,1 Prozent). In 245 weiteren Fällen (24,3 Prozent) wurde eine Variante mit unbekannter Signifikanz detektiert, die mit dem Phänotyp zusammenhängen könnte.

Zudem sequenzierten die Wissenschaftler das komplette Genom von 358 Patienten, bei denen eine Exomsequenzierung (ES) durchgeführt worden war, ohne dass eine genetische Diagnose gestellt werden konnte. Für diese Gruppe konnten nach der Genomsequenzierung, die ja auch die nicht kodierenden Bereiche des Genoms mit charakterisiert, in 14,5 Prozent der Fälle pathogene oder wahrscheinlich pathogene Mutationen identifiziert werden. So wurden 79 nicht kodierende Varianten nachgewiesen, von denen 41 Varianten als pathogen beziehungsweise wahrscheinlich pathogen klassifiziert wurden.

Die Interpretation nicht kodierender Varianten ist nach wie vor eine Herausforderung. In vielen Fällen sind für die Klassifizierung und Diagnose der Varianten komplementäre Methoden erforderlich, die auf direkter Enzymbewertung, Biomarkertests und RNA-Analyse beruhen.

Daraus kann man ableiten, dass eine Genomsequenzierung dann besonders indiziert sein sollte, wenn eine Exomsequenzierung kein klares Ergebnis liefern konnte. Die genetischen Diagnosen in den meisten ES-negativen, aber GS-positiven Fällen werden durch die technische Überlegenheit der Genomsequenzierung bestimmt, das heißt durch den Zugang auch zu nicht kodierenden Regionen.