Pharmazeutische Zeitung online
Placebo

Scheinmedikament mit echter Wirkung

18.12.2012
Datenschutz bei der PZ

Von Annette Mende, Berlin / Placebos enthalten keine Arzneistoffe, können also eigentlich gar nicht wirken. Trotzdem tun sie es. Eine neuro-physiologische Erklärung dafür lieferte der italienische Placebo-Forscher Fabrizio Benedetti bei einem Fachkongress in Berlin.

Was passiert im Gehirn eines Menschen, der ein Placebo erhält? Diese Frage hat der Turiner Neurowissenschaftler Benedetti in zahlreichen Experimenten untersucht. Die Ergebnisse seiner Forschung stellte er beim Kongress der Deutschen Gesellschaft für Psychiatrie, Psychotherapie und Nervenheilkunde Ende November in Berlin vor.

»Der Placebo-Effekt ist ein Kontext-Effekt«, sagte Benedetti. Seine Wirkung basiere auf dem psychosozialen Kontext, in dem der Patient eine seiner Ansicht nach wirksame Behandlung erhalte. »Die Interaktion mit dem Arzt, die Umgebung der Arztpraxis oder der Klinik mit ihren typischen Gerüchen und Geräuschen – all das sind starke sensorische Stimuli, die der Patient mit einer therapeutischen Handlung verbindet«, erklärte Benedetti. Ihm zufolge provozieren diese Rituale nicht nur eine Aktivierung verschiedener Gehirnareale, sondern regen auch die Ausschüttung bestimmter Neurotransmitter an.

 

Aus neuroanatomischer Sicht lasse sich der Placebo-Effekt in zwei Phasen unterteilen: Erwartung und erlernte Reaktion. Verschiedene Hirnareale zeigten während dieser Phasen geänderte Aktivitäten. So werde bei Schmerzpatienten zunächst ein absteigendes, die Schmerzreiz-Weiterleitung hemmendes Netzwerk aktiviert, während in der zweiten Phase die Aktivität von Schmerz-verarbeitenden Arealen gehemmt werde. »Das therapeutische Ritual erzeugt beim Patienten eine positive Erwartung. Und diese Erwartung hat einen echten analgetischen Effekt«, fasste Benedetti zusammen.

 

Eine Konditionierung

 

Welche biochemischen Mechanismen eine Placebo-Behandlung in Gang setzt, hängt dabei von der vorherigen Konditionierung ab. »Ich werde häufig gefragt, auf welchem Mechanismus der Placebo-Effekt beruht. Das ist die falsche Frage. Denn es gibt nicht nur einen Placebo-Effekt, sondern viele verschiedene«, so der Wissenschaftler.

 

Ein Placebo-Schmerzmittel setzt unterschiedliche Neurotransmitter frei, je nachdem, welches Analgetikum ein Mensch zuvor erhalten hat. Dies konnte Benedetti in zwei Versuchen zeigen. Die Anordnung war beide Male dieselbe: Freiwillige Probanden mussten einen Hand-Expander zusammenpressen, während ihnen mittels einer aufblasbaren Oberarm-Manschette die Blutzufuhr zu diesem Arm abgeschnürt wurde. Diese ischämische Muskelarbeit löst einen Schmerz aus, der mit der Zeit immer stärker wird. Benedetti und Kollegen maßen nun, wie lange die Probanden den Schmerz tolerierten.

 

Am ersten Tag hielten die Probanden nur 14 bis 15 Minuten lang durch. An den beiden darauffolgenden Tagen erhielten die Versuchsteilnehmer vor der Messung je eine Dosis Morphin. Wenig überraschend erhöhte sich da­raufhin die Schmerztoleranz und die Probanden gaben erst nach 24 bis 25 Minuten auf. An Tag vier gaukelten die Forscher den Probanden vor, dass sie ihnen erneut Morphin verabreichen, gaben ihnen aber in Wirklichkeit ein Placebo. Dessen analgetischer Effekt war zwar nicht so stark wie der des Verums, aber dennoch deutlich ausgeprägt; im Schnitt hielten die Probanden danach 20 Minuten lang den Schmerz aus. Ohne vorherige Konditionierung wirkte das Placebo lange nicht so gut, es erhöhte die Schmerztoleranz lediglich von 15 auf 17 Minuten.

 

Der zweite Teil des Experiments lief ab wie der erste, allerdings gaben die Forscher den Probanden an Tag vier kein Placebo, sondern den Opioid-Antagonisten Naloxon. »Das blockierte den Placebo-Effekt. Die Schmerztoleranz der Probanden betrug wieder wie am ersten Tag nur 15 Minuten«, so Benedetti. Seine Schlussfolgerung: Die erwartete Wirkung des Morphins hatte bei den Probanden die Ausschüttung endogener Opioide ausgelöst, die dann die Opioid-Rezeptoren besetzten.

Diesen Versuch wiederholten die Wissenschaftler mit einem anderen Wirkstoff. Statt Morphin verabreichten sie den Teilnehmern an den Tagen zwei und drei dabei Ketorolac, einen in Deutschland nur in Augentropfen-Zubereitungen zugelassenen Wirkstoff. Ketorolac wirkt einerseits als COX-Hemmer schmerzstillend und antientzündlich, aktiviert daneben aber auch CB1-Rezeptoren des Endocannabinoid-Systems und hemmt so die Schmerz-Weiterleitung.

 

Das Nicht-Opioid entfaltete eine deutlich schwächere Wirkung als Morphin; die Schmerztoleranz der Probanden stieg von 11 auf 15 Minuten. Das an Tag vier verabreichte Placebo ließ die Teilnehmer 14 Minuten lang durchhalten und wirkte damit fast genauso stark. Diese Wirkung ließ sich nicht durch Naloxon antagonisieren, wohl aber durch den selektiven CB1-Rezeptor-Antagonisten Rimonabant. »Das bedeutet, dass der durch Placebo ausgelöste analgetische Effekt nach der Konditionierung mit Ketorolac nicht durch endogene Opioide ausgelöst wurde, sondern durch Endocannabinoide«, sagte Benedetti.

 

Auch bei anderen Erkrankungen beruht die Wirkung von Placebos auf einer Freisetzung von Neurotransmittern. So zeigen dem Referenten zufolge Rezeptor-Bindungs-Studien an Gehirnen von Parkinson-Patienten, dass die Konzentration von freiem Dopamin im Striatum nach Placebo-Gabe um bis zu 200 Prozent ansteigt. Auch das gegenteilige Phänomen des Placebo-Effekts, der Nocebo-Effekt, bei dem ein Scheinmedikament negative Wirkungen beim Patienten auslöst, lässt sich zumindest teilweise so erklären. Die schmerzverstärkende Wirkung von Nocebos bei Schmerzpatienten wird laut Benedetti zentral unter anderem von Cholecystokinin (CCK) vermittelt. »Diesen Nocebo-Effekt kann man mit einem CCK-Antagonisten tatsächlich aufheben.«

 

Die Erwartung wirkt

 

Um die rein phamakologische Wirkung von Arzneimitteln zu untersuchen, müsste man demnach sämtliche Stimuli ausblenden, die ein Patient mit einer therapeutischen Handlung verknüpft. In einer solchen Versuchsanordnung, mit der auch Benedetti schon gearbeitet hat, erhalten Patienten mit postoperativen Schmerzen Analgetika-Injektionen entweder offen durch einen Arzt oder verdeckt über eine Computer-gesteuerte Injektionspumpe. Bei der offenen Injektion wissen die Patienten selbstverständlich, wann sie das Medikament verabreicht bekommen. Der Zeitpunkt der verdeckten Injektion ist ihnen dagegen unbekannt. Benedetti berichtete, dass bei allen bislang so getesteten Schmerzmitteln die Wirkung der verdeckten Injektion schwächer ausfällt. Er erklärt sich das damit, dass bei der offenen Injektion bereits die Erwartung des Patienten Neurotransmitter freisetzt, die dieselben Rezeptoren besetzen wie die dann verabreichten Analgetika. Der zeitliche Verlauf der Schmerzkurven untermauert diese Annahme. Nach einer offenen Injektion empfanden die meisten Patienten nämlich sofort eine Schmerzlinderung. Die Wirkung der verdeckten Injektion flutete dagegen, wenn überhaupt, deutlich langsamer an.

 

»Solche Versuche sind sehr interessant, weil wir mit ihnen die tatsächliche pharmakologische Wirkung einer Arznei von der psychologischen trennen können«, sagte Benedetti. Der schnellere Eintritt und die größere Stärke der Wirkung nach der offenen Injektion seien also quasi ein Placebo-Effekt, der ganz ohne Placebo zustande komme. /

Mehr von Avoxa