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ZL-Reihenuntersuchung

Schnell freisetzende Finasterid-5-mg-Tabletten im Vergleich

15.12.2008
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ZL-Reihenuntersuchung

Schnell freisetzende Finasterid-5-mg-Tabletten im Vergleich

Von Astrid Kaunzinger, Petra Grötsch, Kerstin Bohlmann, Meike Krzywon, Jan Hüsch, Mona Tawab und Manfred Schubert-Zsilavecz

 

Das ZL hat eine vergleichende Untersuchung von schnell freisetzenden Finasterid-5-mg-Präparaten durchgeführt. 27 Produkte wurden hinsichtlich ihrer pharmazeutischen Qualität geprüft.

 

Finasterid ist ein selektiver Inhibitor der 5α-Reduktase vom Typ II. Zur Behandlung der benignen Prostatahyperplasie (BPH) wird der Arzneistoff in Dosierungen von 5 mg/d eingesetzt. Daneben findet Finasterid in Dosierungen von 1 mg/d bei androgenetischer Alopezie des Mannes Anwendung. Der Wirkstoff unterliegt in Deutschland der Verschreibungspflicht.

PZ-Originalia

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Finasterid ist ein selektiver Inhibitor der 5α-Reduktase vom Typ II. Zur Behandlung der benignen Prostatahyperplasie (BPH) wird der Arzneistoff in Dosierungen von 5 mg/d eingesetzt. Daneben findet Finasterid in Dosierungen von 1 mg/d bei androgenetischer Alopezie des Mannes Anwendung. Der Wirkstoff unterliegt in Deutschland der Verschreibungspflicht.

 

Finasterid bildet mit der humanen Typ-II-5α-Reduktase einen stabilen Enzymkomplex, der die Aktivität der Reduktase hemmt. Der Abbau des Komplexes erfolgt sehr langsam (Halbwertszeit circa 30 Tage). In verschiedenen Studien erwies sich Finasterid dabei in vitro wie in vivo als spezifischer Inhibitor, ohne Affinität zum Androgenrezeptor. Die Einzelgabe von 5 mg Finasterid führt zu einem raschen Abfall der Dihydrotestosteron-Konzentration (DHT) im Plasma mit einem maximalen Abfall nach acht Stunden. Die Metaboliten von DHT, Androstendiolglucoronid und Androsteronglucuronid, sind ebenfalls signifikant verringert. Die Plasmakonzentrationen von Finasterid und DHT korrelieren nicht direkt miteinander.

 

Nach oraler Gabe von Finasterid werden 39 Prozent in Form von Metaboliten im Harn und 57 Prozent mit den Faeces ausgeschieden. Es erscheint kein unverändertes Finasterid im Harn. Identifiziert wurden zwei Metaboliten, die im Vergleich zur Muttersubstanz nur eine geringfügige Hemmaktivität aufwiesen.

 

Maximale Plasmaspiegel werden zwei Stunden nach Einnahme erreicht. Die Resorptionsdauer beträgt etwa sechs bis acht Stunden. Die mittlere Eliminationshalbwertszeit beträgt circa sechs Stunden. Die Plasmaproteinbindung liegt bei etwa 93 Prozent.

 

Material und Methoden

 

In Tabelle 1 sind die in die Untersuchung einbezogenen Fertigarzneimittel gelistet. Alle Präparate wurden über den pharmazeutischen Fachhandel bezogen.

Tabelle 1: Untersuchte Finasterid Fertigarzneimittel (5 mg Filmtabletten)

Nr. Handelsname Hersteller/Pharmazeutischer Unternehmer/Import, Umverpackung und Vertrieb Chargen-Nummer Haltbarkeit
1 Finasterid Stada 5mg Stadapharm GmbH 2571 02.2010
2 Finasterid Teva 5 mg Teva Generics GmbH 1193867 03.2009
3 Proscar Beragena Arzneimittel GmbH 270946 01.2010
4 Proscar Eurim-Pharm Arzneimittel GmbH 270665 11.2009
5 Proscar 5 mg Filmtabletten MTK-Pharma Vertriebs-GmbH 272040 01.2010
6 Finasterid-Actavis 5 mg Actavis Deutschland GmbH & Co.KG H2836 03.2010
7 Finural 5mg Dr. R. Pfleger Chemische Fabrik GmbH H3145 04.2010
8 Finasterid-Uropharm 5mg Uropharm AG A009 06.2010
9 Proscar Pharma Westen Ges.m.b.H. 262958 03.2009
10 Proscar 5mg Filmtabletten Kohlpharma GmbH 274068 07.2010
11 Prosmin 5 mg Apogepha Arzneimittel GmbH A009 05.2010
12 Finasterid Sandoz 5 mg Sandoz Pharmaceuticals GmbH K70507/1 02.2009
13 Finasterid Abz 5 mg Filmtabletten Abz-Pharma GmbH A510 02.2010
14 Finasterid-ratiopharm 5 mg Filmtabletten Ratiopharm GmbH A510 02.2010
15 Finasterid-1A Pharma 5 mg Filmtabletten 1 A Pharma GmbH K70528 02.2009
16 Finasterid.Ct 5mg Ct Arzneimittel GmbH A518 05.2010
17 Finasterid 5mg esparma Filmtabletten Esparma GmbH H3025 04.2010
18 Finamed 5mg Filmtabletten Mibe GmbH Arzneimittel 1193105 04.2010
19 Finasterid Al 5mg Filmtabletten Aliud Pharma GmbH & Co. KG Z009 12.2009
20 Finasterid Heumann 5mg TAD Pharma GmbH A006 04.2010
21 Finasterid Hexal 5mg Hexal AG K70308 01.2009
22 Finascar TAD Pharma GmbH 2070648 04.2010
23 Finasterid-biomo 5 mg biomo pharma GmbH H2976 04.2009
24 Proscar Emra-Med Arzneimittel GmbH 265008 07.2008
25 Finasterid beta 5mg betapharm Arzneimittel GmbH 1191240 02.2010
26 Finasterid Winthrop 5mg Filmtabletten WinthropnArzneimittel Gmbh H2904 03.2009
27 Proscar 5mg Filmtabletten MSD Chibropharm GmbH 273568 06.2010

Die Analytik wurde nach der Monographie für »Finasteride Tablets« des Amerikanischen Arzneibuches (USP 30) unter Berücksichtigung des Europäischen Arzneibuches (Ph.Eur. 6.0) durchgeführt. Die Untersuchung der Präparate erfolgte hinsichtlich folgender Prüfpunkte: Identität, Gleichförmigkeit der Masse, Gehalt, In-vitro-Freisetzungsverhalten. Alle Prüfungen erfolgten vor Ablauf der Verwendbarkeitsfrist.

 

Gleichförmigkeit der Masse

 

Die Bestimmung erfolgte gemäß Europäischem Arzneibuch (Ph.Eur. 6.0, Ziffer 2.9.5, »Gleichförmigkeit der Masse einzeldosierter Arzneiformen«). Hierzu wurde durch Wägung von 20 einzelnen Tabletten eines jeden Präparates die prozentuale Standardabweichung jeder einzelnen Darreichungsform vom Mittelwert ermittelt. Die abhängig von der durchschnittlichen Tablettenmasse in der Pharmakopoe festgelegten Akzeptanzkriterien wurden von allen untersuchten Präparaten voll erfüllt.

 

Gehaltsprüfung

 

Die Gehaltsbestimmung wurde nach der Monographie »Finasteride Tablets« der USP 30 durchgeführt. Der Arzneistoff wurde mittels Hochdruckflüssigchromatographie (HPLC) an C18-Material als stationärer Phase bei 45 °C Säulentemperatur quantifiziert. Mit isokratischer Elution wurde die Absorption der Proben im UV bei 240 nm gegenüber Referenzstandard gemessen. Hierbei wurden die Akzeptanzkriterien von 95,0 Prozent bis 105,0 Prozent des deklarierten Gehalts, die in der USP 30 vorgeschrieben sind, von 26 getesteten Produkten eingehalten. Mit dieser Methode wurden Werte zwischen 94,7 und 100,0 Prozent der deklarierten Konzentration bestimmt (siehe dazu auch Diskussion der Ergebnisse, Tabelle 2, sowie Stellungnahme Hersteller).

Tabelle 2: Gehaltsbestimmung und Wirkstoff-Freisetzung

Nr. Handelsname Chargen-Nummer Gehalt [Prozent] der Deklaration Freisetzung nach 30 Minuten Freisetzung nach 45 Minuten größer 75 Prozent
1 Finasterid Stada 5mg 2571 98.3 88.5 95.5
2 Finasterid Teva 5 mg 1193867 96.0 81.1 87.5
3 Proscar 270946 99.6 98.3 103.4
4 Proscar 270665 99.8 98.0 100.8
5 Proscar 5 mg Filmtabletten 272040 99.0 94.4 100.2
6 Finasterid-Actavis 5 mg H2836 98.3 99.5 102.6
7 Finural 5mg H3145 96.9 98.5 101.7
8 Finasterid-Uropharm 5mg A009 99.3 83.2 90.3
9 Proscar 262958 98.9 99.4 100.5
10 Proscar 5mg Filmtabletten 274068 98.4 101.2 102.0
11 Prosmin 5 mg A009 97.1 85.1 91.2
12 Finasterid Sandoz 5 mg K70507/1 96.8 78.7 87.1
13 Finasterid Abz 5 mg Filmtabletten A510 98.5 82.4 89.4
14 Finasterid-ratiopharm 5 mg Filmtabletten A510 98.8 78.5 88.7
15 Finasterid-1A Pharma 5 mg Filmtabletten K70528 98.0 77.6 84.3
16 Finasterid.Ct 5mg A518 96.9 86.1 89.7
17 Finasterid 5mg esparma Filmtabletten H3025 97.1 97.9 98.0
18 Finamed 5mg Filmtabletten 1193105 96.9 84.2 90.4
19 Finasterid Al 5mg Filmtabletten Z009 98.7 94.9 97.4
20 Finasterid Heumann 5mg A006 96.8 89.3 96.2
21 Finasterid Hexal 5mg K70308 100.0 78.0 86.8
22 Finascar 2070648 94.5 86.1 88.4
23 Finasterid-biomo 5 mg H2976 96.3 95.9 99.8
24 Proscar 265008 98.4 96.9 99.0
25 Finasterid beta 5mg 1191240 95.5 83.3 89.0
26 Finasterid Winthrop 5mg Filmtabletten H2904 97.4 98.3 100.1
27 Proscar 5mg Filmtabletten 273568 99.0 96.7 100.8

In-vitro-Freisetzung

 

Auch die In-vitro-Freisetzung wurde nach den Vorgaben der Monographie für »Finasteride Tablets« der USP 30 durchgeführt. Entsprechend den Anforderungen darf die in Wasser mittels Paddle Apparatur freigesetzte Wirkstoffmenge nach 45 Minuten 75 Prozent (Q) der Deklaration nicht unterschreiten. Zur Beurteilung der biopharmazeutischen Eigenschaften wurden zusätzlich nach 30 Minuten Proben gezogen und deren Wirkstoffgehalt bestimmt. Die Quantifizierung von Finasterid aus der In-vitro-Freisetzung erfolgte nach Probennahme mittels HPLC bei 220 nm Detektionswellenlänge an C18 als stationärer Phase und 45 °C Säulentemperatur. Nach 30 Minuten wurden bereits Wirkstoffgehalte zwischen 77,6 Prozent und 101,2 Prozent der Deklaration bestimmt, nach 45 Minuten waren überall Werte über den geforderten 75 Prozent erreicht (86,8 Prozent bis 102,6 Prozent). Damit erfüllen alle Arzneimittel die Anforderungen der USP 30 (Messwerte siehe Tabelle 2).

 

Biopharmazeutische Klassifizierung

 

Für die Beurteilung der Löslichkeit wurden gemäß dem »Biopharmazeutischen Klassifizierungssystem« (BCS) Löslichkeitsversuche mit 5 mg Finasterid, entsprechend der höchsten therapeutischen Tagesdosis, in jeweils 250 ml Testmedium mit unterschiedlichen pH-Werten (1,0; 4,6 und 6,8) bei 37 °C durchgeführt.

 

In allen drei Testmedien gingen lediglich durchschnittlich 66 Prozent des zugegebenen Wirkstoffs in Lösung. Finasterid zeichnet sich damit durch eine geringe Löslichkeit aus.

 

Die Permeabilität von Finasterid wurde im ZL analog den Richtlinien mithilfe der CaCo-2-Zellkultur unter variablen experimentellen Bedingungen untersucht, die Aufschluss über zelluläre Transporteigenschaften der Substanz geben sollen. Der im ZL ermittelte Permeationskoeffizient (apikal-nach-basolateral) für die höchste Einzeldosis beträgt 40,99 E-6 cm/s und deutet somit auf eine hohe Permeabilität von Finasterid hin. Zudem lässt die deutliche Temperaturabhängigkeit des Transports einen aktiven Transportmechanismus vermuten.

 

Der geringere Permeationskoeffizient von 24,66 E-6 cm/s in umgekehrter Transportrichtung (basolateral-nach-apikal) lässt darauf schließen, dass Finasterid kein Substrat von Efflux-Proteinen ist. Dies wird auch durch die Zugabe von Verapamil zum Transportmedium bestätigt. Weder in der apikalen-nach-basolateralen noch in der basolateralen-nach-apikalen Richtung ist eine signifikante Änderung des Permeationskoeffizienten festzustellen. Demnach ist Finasterid kein Substrat des Effluxproteins p-Glykoprotein.

 

Die in vitro ermittelten Peremabilitätsdaten spiegeln sich auch in vivo nach oraler Einnahme von Finasterid wider, wie die pharmakokinetischen Eigenschaften von Finasterid bestätigen. So wird der 5α-Reduktase-Inhibitor rasch und vollständig vom gastrointestinalen Trakt absorbiert, um seine maximale Plasmakonzentration nach ein bis zwei Stunden zu erreichen. Die durchschnittliche absolute Bioverfügbarkeit beträgt jedoch nur 63 Prozent aufgrund seines hohen First-Pass-Metabolismus in der Leber (1, 2).

 

Auf der Basis der experimentellen Erkenntnisse im Rahmen des biopharmazeutischen Klassifizierungssystems ist Finasterid den Arzneistoffen der BCS-Klasse II zuzuordnen, die eine geringe Löslichkeit und eine hohe Permeabilität aufweisen. Man kann davon ausgehen, dass die Wirkstofffreisetzung aus der Formulierung im Wesentlichen von der Galenik beeinflusst wird.

 

Zusammenfassung und Hinweis

 

26 von 27 untersuchten Finasterid-5-mg-Präparaten erfüllen die Anforderungen der Arzneibücher. Die analytischen Ergebnisse weisen darauf hin, dass die 26 schnell freisetzenden Präparate eine hohe pharmazeutische Qualität aufweisen und vergleichbar sind. Die Untersuchungsergebnisse können im Hinblick auf die Aut-idem-Regelung in der Apothekenpraxis von Bedeutung sein.

 

Die Hersteller der geprüften Produkte wurden vor der Publikation und unter Vorgabe einer Widerspruchsfrist von den Ergebnissen unterrichtet. Folgende Stellungnahme der Firma TAD Pharma GmbH ist im ZL eingegangen: »...da sich das ZL-Resultat für den Wirkstoffgehalt deutlich von unserem Wert anlässlich der Freigabeprüfung unterscheidet, haben wir eine Nachuntersuchung durchgeführt. Mit unserer produktspezifisch validierten Gehaltsbestimmung ermittelten wir einen Wirkstoffgehalt von 4,925 mg/Tablette, entsprechend 98,5 Prozent der Deklaration. Unsere Charge 2070648 entspricht auch circa 15 Monate nach Herstellung noch voll der Freigabespezifikation bezüglich Gehalt. Die Werte der Nachmessung unterscheiden sich nur geringfügig von den Resultaten der Freigabeanalytik...«

 

Abschließende Bemerkung des ZL

 

Das ZL hat als unabhängige Instanz den satzungsgemäßen Auftrag, einen Beitrag zur Arzneimittelsicherheit in der Bundesrepublik Deutschland zu leisten. In unseren vergleichenden Untersuchungen richten wir uns nach den Vorgaben geltender Arzneibücher, da deren Methoden als valide zu betrachten sind.

 

Wir möchten an dieser Stelle aber hervorheben, dass die in den Pharmakopöen veröffentlichten Verfahrensweisen häufig von den herstellerspezifischen Methoden abweichen.

 

Eine Gehaltsbestimmung oder Freisetzungsuntersuchungen nach Arzneibuchmonographie für Darreichungsformen können (im Gegensatz zu Methoden für den reinen Wirkstoff) zu Ergebnissen führen, die von denen der Hersteller abweichen, weil normalerweise erst nach einer Validierung in Bezug auf die Produktmatrix aussagekräftige Ergebnisse erhalten werden. Wir bitten (auch die Hersteller) um Verständnis, wenn das ZL leider nicht für jedes einzelne Präparat Untersuchungen anstellen kann, die mit gerade den Methoden erfolgen, die speziell für die jeweilige Formulierung entwickelt und validiert wurden.

Literatur

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Steiner JF. Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of finasteride. Clin. Pharmacokinet., 1996, 30(1): 16-27.

Sudduth SL, Koronlowski MJ. Finasteride: the first 5 alpha-reductase inhibitor. Pharmacotherapy, 1993, 13(4): 309-325.

 

Für die Verfasser:

Dr. Astrid Kaunzinger

Zentrallaboratorium Deutscher Apotheker e. V.

Carl-Mannich-Straße 20

65760 Eschborn

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