Sensibel und stressanfällig |
 | 09.12.2011 12:15 Uhr |
Von Eva-Maria Ruberg und Wolfgang Frieß / Nicht schütteln! Nicht einfrieren! In der Originalverpackung aufbewahren: Nahezu alle Proteinarzneimittel tragen solche oder ähnliche Hinweise. Denn anders als synthetische kleine Arzneistoffe sind Biopharmazeutika besonders »sensible« Moleküle. Fehler bei Transport, Lagerung oder Anwendung können sie ganz oder teilweise zerstören. Darauf muss die Apotheke den Patienten hinweisen.
Proteinarzneistoffe haben in den letzten Jahrzehnten eine wichtige Position auf dem Arzneimittelmarkt erreicht. Doch was genau versteht man unter Biopharmazeutika? Zu dieser Arzneimittelgruppe gehören therapeutische Enzyme, Gerinnungsfaktoren, zahlreiche Hormone wie Insulin, Epoetin oder Wachstumshormone, monoklonale Antikörper sowie biotechnologisch hergestellte Impfstoffe. Insgesamt sind knapp 200 biopharmazeutische Produkte auf dem deutschen Markt zugelassen. Biotechnologisch hergestellte Vakzine werden in diesem Titelbeitrag nicht besprochen.
Ausgesprochen stark sind Biopharmazeutika in der Immunologie und Krebstherapie vertreten, also in Bereichen mit besonderem Bedarf an innovativen Therapien (Abbildung 1).
Abbildung 1: Anteil der Biopharmazeutika in bedeutenden Therapiebereichen in Prozent des Gesamtpharmamarkts 2009; modifiziert nach: The Boston Consulting Group, BCG Report 2010 (1)
2009 betrug ihr Anteil am Gesamtumsatz in Deutschland 16 Prozent. Mit einem Umsatz von 4,7 Milliarden Euro in Apotheke und Krankenhaus stieg dieser um 5,4 Prozent im Vergleich zum Vorjahr. Ungefähr zwei Drittel der Biopharmazeutika in Deutschland sind auch oder ausschließlich für Kinder zugelassen (1). Hauptgründe für ihren Erfolg: Sie erreichen Zielstrukturen (Targets), die für niedermolekulare Arzneistoffe unzugänglich sind, und steuern diese mit hoher Spezifität, Affinität und Aktivität an (2).
Ohne Nadel geht es nicht
Mit einem Molekulargewicht von mehr als 1000 Da stellen Proteinarzneistoffe relativ große Moleküle dar; das liegt an ihren langen Aminosäuresequenzen. Aufgrund einer nur unzureichenden oralen Bioverfügbarkeit werden sie – mit einigen wenigen Ausnahmen – parenteral appliziert (subkutan, intramuskulär, intravenös). Ansätze zur nadelfreien Injektion werden zwar verfolgt (3); bislang kann man auf die Verwendung von Kanülen jedoch nicht verzichten. Die damit verbundenen Compliance-Probleme könnten durch alternative Verabreichungswege, zum Beispiel über die Lunge, verbessert werden.
Das wohl prominenteste Beispiel für die pulmonale Verabreichung eines biopharmazeutischen Wirkstoffs mit systemischer Wirkung war das inhalative Humaninsulin Exubera® von Pfizer. Es erhielt 2006 von der EU-Kommission und der FDA die Zulassung. Bereits kurze Zeit später wurde Exubera® wegen mangelnder Akzeptanz und schlechter Verkaufszahlen wieder vom Markt genommen (4, 5). Ein Beispiel für ein pulmonal appliziertes Protein ist Dornase alfa (Pulmozyme®, Roche). Es wird zur lokalen Therapie der Mukoviszidose eingesetzt und als Lösung vernebelt.
Vorsicht Stress: Proteine sind anfällig
Die komplexe dreidimensionale Struktur eines Proteins wird durch schwache intramolekulare Wechselwirkungen zusammengehalten und ist daher besonders sensibel. Die native Faltung der Proteinwirkstoffe ist essenziell für die Wirksamkeit. Darüber hinaus können falsch gefaltete Moleküle immunologische Reaktionen im Patienten stimulieren (6). Zahlreiche Prozesse wie Aufreinigung, Abfüllung, Lagerung und schließlich Applikation sind potenzielle Stressfaktoren für die Proteinintegrität.
Bei den Instabilitäten unterscheidet man zwischen chemischen und physikalischen Veränderungen. Zu den chemischen Instabilitäten werden alle Prozesse gezählt, die die Primärstruktur des Proteins durch Neubildung oder Spaltung von kovalenten Bindungen verändern. Dies sind Prozesse wie Deamidierung und Oxidation von Seitenketten, Fragmentierung, beispielsweise durch Hydrolyse, sowie Austausch von Disulfid-Brückenbindungen (7, 8). Im Gegensatz dazu versteht man unter physikalischen Instabilitäten jene Prozesse, die Veränderungen in Sekundär- und/oder Tertiärstruktur hervorrufen.
Proteinarzneimittel haben die Therapie vieler Erkrankungen revolutioniert. Diabetes mellitus ist nur ein Beispiel. Doch die großen Wirkstoffmoleküle müssen fast immer gespritzt werden – sehr zum Leidwesen vieler Patienten.
Foto: Fotolia/Rabenstein
Die partielle oder vollständige Konformationsänderung, auch Denaturierung genannt, führt zur Exposition von natürlicherweise nach innen gekehrten hydrophoben Arealen. Dies kann zur Aggregation, also zur Zusammenlagerung von Proteinmolekülen führen. Aber auch die Tendenz zur Adsorption an Oberflächen, zum Beispiel an Glasvials, Vialstopfen oder Infusionsbeuteln, wird hierdurch begünstigt.
Der Prozess der Proteinaggregation ist vielschichtig. Man unterscheidet zwischen kovalenten und nicht kovalenten, reversiblen und irreversiblen Aggregaten sowie zwischen kleinen löslichen (Beispiel: Dimere, Trimere) und großen unlöslichen Aggregaten im nicht sichtbaren und sichtbaren Bereich (9). Neben dem Wirkverlust wird eine besonders immunogene Wirkung dieser Proteinaggregate diskutiert, die klinische Auswirkungen haben kann (10). So können sich gegen das therapeutische Protein gerichtete Antikörper bilden (Anti-drug-antibodies), die den Arzneistoff durch Neutralisation unwirksam machen oder im schlimmsten Fall zur Anaphylaxie führen können (11).
Wo lauern Gefahren für die Stabilität?
Die Gefahren für die Proteinintegrität sind vielfältig. Von der Produktion bis hin zur Anwendung am Patienten gibt es zahlreiche Schritte, die hierzu ihren Beitrag leisten können. So beschleunigt eine Erhöhung der Temperatur chemische Prozesse wie Oxidation oder Deamidierung und führt auch zur Denaturierung. Das Maß für die thermische Beständigkeit eines Proteins ist die Entfaltungstemperatur Tm, bei der das Protein zu 50 Prozent entfaltet ist. Da die Entfaltung bereits bei Temperaturen von 40 °C einsetzen kann (12), sind Lagerung bei 2 bis 8 °C im Kühlschrank und die Einhaltung der Kühlkette beim Transport meist ein Muss. Darauf sollte der Apotheker den Patienten bei der Abgabe des Arzneimittels hinweisen.
Neben der Temperaturerhöhung bergen auch Einfrieren und anschließendes Auftauen Risiken. Während des Einfriervorgangs kommt es durch Bildung von Eiskristallen zur Aufkonzentrierung der Proteinlösung. Dies begünstigt Wechselwirkungen zwischen den Molekülen und damit die Bildung von Proteinaggregaten. An der sich bildenden Grenzfläche zwischen Eis und Lösung kann es zusätzlich zu Entfaltungsvorgängen kommen (9).
Außerdem werden die gelösten Hilfsstoffe aufkonzentriert, was zu ungünstigen Veränderungen, beispielsweise des pH-Werts, führen kann (13). Sowohl die Ionenstärke, das Maß für die gelösten Ionen, die Ladungen abschirmen können, als auch der pH-Wert der Lösung beeinflussen die Ladungsverhältnisse im Proteinmolekül und damit seine Stabilität erheblich.
Mechanische Einflüsse wie Rühren oder Schütteln können zu starker Proteinaggregation führen (14-16). Dabei entstehen vor allem unlösliche sichtbare Aggregate, die eine deutliche Trübung der Lösung verursachen. Das Ausmaß der Aggregation hängt bei Schüttelbewegung auch vom Füllvolumen ab (Abbildung 2).
Abbildung 2: Einfluss von Rühr- und Schüttelstress auf die Bildung von Proteinaggregaten eines IgG1-Antikörpers (10 mg/ml), (A) geschüttelt bei unvollständiger Vialfüllung, (B) gerührt bei vollständiger Vialfüllung, (C) geschüttelt bei vollständiger Vialfüllung; modifiziert nach Kiese et al., 2008 (16)
Mit steigendem Füllvolumen nimmt die Luft-Wasser-Grenzfläche ab. Da Proteine grenzflächenaktive Substanzen sind und zur Entfaltung an solchen Grenzflächen neigen, sinkt dadurch auch das Ausmaß der Proteinaggregation beim Schütteln. So ist die geringere Schüttelempfindlichkeit von Fertigspritzen zu erklären, die in der Regel keine Luft oder nur eine kleine Luftblase enthalten. Durch Zusatz von Tensiden wie Polysorbat 20 oder 80 kann das Ausmaß der Proteinaggregation deutlich reduziert werden. Die Proteinmoleküle werden durch die Tenside von der Luft-Wasser-Grenzfläche verdrängt und somit vor Aggregation geschützt.
Wichtig für die Beratung: Erst eine bestimmte Schüttelintensität führt zur Proteinaggregation. Der Transport im Auto oder auf dem Fahrrad reicht hierzu normalerweise nicht aus. Absichtliches starkes Schütteln, zum Beispiel bei der Rekonstitution oder vor der Anwendung, sollte jedoch vermieden werden.
Hat sie ein Proteinarzneimittel dabei? Das Rütteln auf der Schotterstraße wird diesem vermutlich nicht schaden, möglicherweise aber die Sonneneinstrahlung.
Foto: Fotolia/El Gaucho
Zuletzt sei der destabilisierende Einfluss von UV-Licht genannt, das zur Photooxidation von Aminosäuren, zum Beispiel von Methionin, Histidin, Tryptophan und Tyrosin, führt und chemische Veränderungen, Kettenbruch oder Aggregation über reaktive Spezies nach sich zieht (17).
Aus diesen Gründen stehen in den Gebrauchsinformationen stets Hinweise wie: »Im Kühlschrank (2–8 °C) lagern. Nicht einfrieren«, »in der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen« (18) oder »nicht schütteln« (19). Der Apotheker sollte den Patienten darauf hinweisen, diese Vorgaben unbedingt zu beachten.
Was der pH-Wert bewirkt
Betrachtet man die Zusammensetzung der auf dem Markt befindlichen Flüssigformulierungen, so findet man eine limitierte Zahl an Hilfsstoffen, die unter anderem die Funktion der Pufferung, pH-Einstellung und Isotonisierung übernehmen. Hilfsstoffe gewährleisten die Stabilität des Wirkstoffs in Lösung sowie eine gute Verträglichkeit bei der Applikation. Ihre Auswahl richtet sich hauptsächlich nach der Wirkstoffstabilität und danach, ob das Produkt als Flüssigformulierung oder gefriergetrocknetes Produkt (Lyophilisat) vorliegen soll. Typische Hilfsstoffe und ihre Funktionen zeigt die Tabelle.
| Hilfsstoffgruppe | Funktion | Beispiele |
|---|---|---|
| Puffersubstanzen | Sicherstellung des eingestellten pH-Werts über die Zeit | Histidin-, Citrat-, Acetat- und Phosphatpuffer |
| Zucker | Isotonisierungmittel, Stabilisatoren, Kryoprotektoren, Lyoprotektoren | Saccharose, Trehalose |
| Salze | Isotonisierungsmittel, Stabilisatoren | Natriumchlorid |
| Polyalkohole | Isotonisierungsmittel, Stabilisatoren | Mannitol, Sorbitol |
| Aminosäuren | Isotonisierungsmittel, Stabilisatoren | Glycin, Arginin, Leucin, Prolin |
| Tenside | Stabilisatoren | Polysorbat 20, Polysorbat 80 |
| Konservierungsmittel | Konservierung | Benzylalkohol |
| Antioxidantien | Antioxidation | Methionin |
| Säuren, Laugen | pH-Einstellung | Salzsäure, Natriumhydroxid |
| Lösungsmittel | Lösungsmittel, Lösungsvermittlung | Wasser für Injektionszwecke (WFI) |
| Sonstige | Stabilisatoren | Humanes Serumalbumin |
Bei der Wahl des pH-Werts muss der Hersteller einen Kompromiss aus physiologischer Verträglichkeit und der Proteinstabilität treffen. Aus physiologischer Sicht sollte dieser idealerweise bei 7,2 liegen. Aus Stabilitätsgründen wird aber nicht selten ein pH-Wert zwischen 5 und 6 eingestellt. Abbildung 3 zeigt die pH-abhängige Änderung des Monomergehalts eines IgG1-Antikörpers, also des nicht-aggregierten Anteils, bestimmt durch Größenausschluss-Chromatografie. Im Bereich von pH 5,5 bis 6,0 zeigt der Monomergehalt ein Maximum.
Abbildung 3: Änderung des Monomeranteils einer IgG1-Antikörper-Formulierung (100 mg/ml) in Abhängigkeit vom pH-Wert, nach Lagerung bei 40 °C über vier Wochen (oben) und acht Wochen (unten); Bestimmung über Größenausschluss-Chromatographie; modifiziert nach Matheus et al., 2006 (20)
Dieses Phänomen ist durch die pH-Abhängigkeit der Eigenladung des Proteins zu erklären (20). Je nach pH-Wert der Lösung ist die Eigenladung des Proteins durch Protonierung oder Deprotonierung von Amino- und Carboxylgruppen unterschiedlich stark positiv oder negativ. Einerseits kann es durch Ladungsabstoßung innerhalb des Moleküls zur pH-induzierten Proteinentfaltung kommen. Andererseits kann es in der Nähe des pH-Werts, bei dem das Protein nach außen hin in der Summe neutral geladen ist, durch fehlende Abstoßungskräfte zu stärkeren Protein-Protein-Interaktionen und damit zur Aggregation kommen (8). Darüber hinaus begünstigt ein pH-Wert im stark sauren oder basischen Bereich chemische Abbauvorgänge wie Deamidierung oder Oxidation (2). Das jeweilige pH-Optimum muss für jedes therapeutisch eingesetzte Protein individuell ermittelt werden.
Häufig verwendete Hilfsstoffe sind Salze, die in geringen Konzentrationen das Protein stabilisieren können. Durch Abschirmung der Proteineigenladung durch die Salzionen als Gegenion, beispielsweise Chloridionen bei positiv geladenem Protein, werden die elektrostatischen Wechselwirkungen, insbesondere zwischen den Proteinmolekülen, verändert. In hohen Konzentrationen können Salze jedoch zum »Aussalzen« führen: Sie entziehen dem Protein die Hydrathülle, und es kann nicht mehr in Lösung gehalten werden (8).
Weitere Hilfsstoffe sind Zucker und Aminosäuren (Tabelle). Diese stabilisieren Proteine in Lösung, indem sie zu einer verstärkten Hydratisierung beitragen (2).
Gefriertrocknung als Mittel der Wahl
Viele Biopharmazeutika sind als Flüssigformulierung unzureichend lagerstabil. Die Gefriertrocknung (Lyophilisation) stellt die Methode der Wahl dar, um dies zu verbessern. Sie ist aber ein zusätzlicher, teurer und zeitintensiver Produktionsschritt. Produktbeispiele sind Palivizumab (Synagis®), Trastuzumab (Herceptin®) und Interferon β-1b (Betaferon®).
Generell teilt man einen Gefriertrocknungsprozess in drei Abschnitte ein: den Einfrierprozess sowie die Primär- und die Sekundärtrocknung. Während des Einfrierens kristallisiert das Wasser aus, und die aufkonzentrierte Wirk- und Hilfsstoffphase erstarrt. Das Prinzip des anschließenden Primärtrocknungsprozesses basiert auf der Fähigkeit von Wasser, durch Sublimation vom festen in den gasförmigen Zustand überzugehen. So wird das Eis entfernt. Während der Sekundärtrocknung wird »ungefrorenes Wasser«, das insbesondere adsorptiv in der Wirk- und Hilfsstoffphase gebunden ist, bei höheren Temperaturen durch Vakuumtrocknung entfernt. In der Regel weisen Lyophilisate eine deutlich höhere Lagerstabilität auf; dennoch sind die Marktprodukte fast ausschließlich ebenfalls bei 2 bis 8 °C zu lagern.
Der Gefriertrocknungsprozess selbst kann Proteine schädigen. Während des Einfrierens wird die Lösung durch Eiskristallbildung immer konzentrierter. Die Hilfsstoffe, zum Beispiel Puffersalze, fallen abhängig von ihrer Löslichkeit nach und nach aus. So kann beispielsweise der pH-Wert eines Natriumphosphat-Puffers während des Einfrierens von 7,0 auf unter 4,0 sinken. Ursache ist die schlechtere Löslichkeit von Dinatriumhydrogenphosphat verglichen mit Mononatriumdihydrogenphosphat, wodurch sich das Puffergleichgewicht und damit der pH-Wert ändert (21). Auch die Ionenstärke kann extrem ansteigen. Die Eiskristallbildung führt außerdem zu einer Eis-Flüssigkeits-Grenzfläche, an der sich das Protein auffalten kann.
Achtung Adsorption: Proteine können sich an Glaswänden und Stopfen anlagern.
Foto: Fotolia/Alexander Raths
Um die Proteinstabilität während des Einfrier- und des Trocknungsprozesses zu erhalten, setzt man der Formulierung Kryo- und Lyoprotektoren zu (Tabelle). Kryoprotektoren sind Substanzen, die während des Einfriervorgangs zur Proteinstabilisierung beitragen, während Lyoprotektoren das Protein im trockenen Zustand stabilisieren. Diese Substanzen interagieren mit dem Protein unter anderem über Wasserstoffbrückenbindungen und ersetzen dadurch die durch das Trocknen entfernte Hydrathülle des Proteins (22, 23). Die Restfeuchte des Lyophilisats sollte weniger als 1 Prozent betragen, um Abbaureaktionen während der Lagerung zu verzögern (24).
Fehlerquelle Rekonstitution
Die Rekonstitution von Lyophilisaten stellt eine nicht zu unterschätzende Fehlerquelle dar. Es ist darauf zu achten, dass das Rekonstitutionsmedium, in der Regel Wasser für Injektionszwecke, vorsichtig hinzugefügt wird. Entsprechende Hinweise stehen in den Gebrauchs- und Fachinformationen. So heißt es zum Beispiel in der Fachinformation von Synagis®: »… Wasser für Injektionszwecke sollte LANGSAM entlang der inneren Wand der Durchstechflasche injiziert werden, um die Bildung von Schaum zu vermindern. Nachdem das Wasser injiziert wurde, die Durchstechflasche leicht schräg halten und langsam 30 Sekunden lang leicht schwenken. NICHT SCHÜTTELN« (25). Auf diese Weise kann eine unnötige Belastung der Proteine an der Luft-Lösung-Grenzfläche vermieden werden.
Auch die Wahl des richtigen Rekonstitutionsmittels ist essenziell. Die Fachinformation von Herceptin® (Trastuzumab) warnt: »Nicht mit Glucose-Lösung verdünnen, da dadurch eine Protein-Aggregation verursacht wird« (19). Bei der Untersuchung von Herceptin-Verdünnungen mit 5-prozentiger Glucose-Lösung wurden Aggregate im Größenbereich über 10 µm gefunden, nicht aber mit dem Standardverdünnungsmittel 0,9 Prozent Natriumchlorid (26). Da Glucose ebenso wie Lactose zu den reduzierenden Zuckern gehört, besteht zudem bei höheren Temperaturen die Gefahr einer Maillard-Reaktion; dies ist eine chemische Reaktion zwischen reduzierenden Zuckern und Aminosäuren. Die Verwendung reduzierender Zucker sollte man in Verbindung mit Proteinen daher generell vermeiden (27).
Welches Verdünnungsmittel im Einzelfall geeignet ist, kann der Apotheker der Fachinformation entnehmen. Zu beachten sind auch die Aufbewahrungsvorschriften für das rekonstituierte Produkt. Vorsicht ist ebenfalls beim Zumischen zu Infusionen geboten. Wichtige Hinweise zum Umgang mit Proteinarzneimitteln zeigt der Kasten.
Primärpackmittel und deren Interaktionen
Gängige Primärpackmittel für Proteinformulierungen sind Glasvials, Karpulen für Injektionssysteme und Fertigspritzen. Bei der Auswahl des Primärpackmittels muss der Hersteller beachten, dass Proteine mit Glas, Kunststoffmaterialien, Gummistopfen oder Spritzenkolben interagieren. So kann es zur Adsorption des Proteins an der Vial- oder Stopfenoberfläche kommen; dadurch sinkt die Protein-Gesamtmenge, die zur Entnahme zur Verfügung steht. Dieser Effekt kann sich bei gering konzentrierten Produkten – relativ gesehen – stärker auswirken.
Neben der Oberflächenbeschaffenheit (Material, Beschichtung) des Primärpackmittels beeinflussen auch pH-Wert und Ionenstärke der Formulierung das Ausmaß der Proteinadsorption. So konnte gezeigt werden, dass die adsorbierte Menge eines IgG1-Antikörpers bei pH 4 bis 5 an einem Glasvial ihr Maximum erreicht (28). Der Grund: Bei diesen pH-Werten sind die Anziehungskräfte zwischen positiv geladenem Protein und negativ geladener Glasoberfläche besonders ausgeprägt.
Dramatische Auswirkungen kann das Herauslösen von Bestandteilen wie Weichmachern oder anderen Substanzen haben. 2001 wurde Eprex® (Epoetin) aufgrund eines erhöhten Auftretens einer Erythroblastopenie zeitweise vom Markt genommen. Dabei kam es durch die Bildung von anti-Erythropoetin-Antikörpern zur verminderten Bildung von Vorläuferzellen der Erythrozyten im Knochenmark (29). Diese Nebenwirkung war bei Handelsprodukten vor 1998 sowie anderen vergleichbaren Epoetin-haltigen Präparaten nicht aufgetreten. Die Analyse zeigte, dass die Ursache in der Verwendung von unbeschichteten Spritzenstopfen in Kombination mit Polysorbat 80 als Tensid lag. In Präparaten vor 1998 fehlte dieser Zusatz. Bei den anderen untersuchten Epoetin-haltigen Präparaten waren die Spritzenstopfen beschichtet. Durch das Herauslösen von Stopfenbestandteilen kam es zu besonderen immunologischen Reaktionen mit teilweise tödlichen Folgen (29).
Grundsätzlich können solche Wechselwirkungen auch mit Infusionssystemen auftreten. Apotheker sollten daher ebenfalls die Fachinformationen zur Handhabung beachten.
Compliance-Pluspunkte
Insbesondere für die Dauertherapie kommen Präparate häufig in Form von Fertigspritzen oder Autoinjektoren (Injektionspens) in den Handel. Damit können die meisten Patienten das Arzneimittel selbst subkutan spritzen. Autoinjektoren sind häufig mit einer versteckten Nadel ausgestattet, sodass der Patient eine Nadelangst leichter überwinden kann.
Für Fertigspritzen kann der Apotheker zusätzlich Applikationshilfen empfehlen, die eine sichere und einfachere Handhabung gewährleisten. Beispielsweise kann sich ein Patient mithilfe von Autoject® 2 selbst spritzen, ohne dass er die Kanüle sieht.
Viele Patienten empfinden die teilweise engen Injektionsintervalle bei Proteinarzneistoffen als belastend. Ein sehr erfolgreicher Ansatz ist die Modifizierung der Wirkstoffe durch kovalente Anheftung von Polyethylenglykol-Ketten (PEGylierung). Beispiele sind PEG-Interferon-alfa-2b (PegIntron®), Pegfilgrastim (Neulasta®) oder PEG-Epoetin beta (Mircera®). Durch die Pegylierung nimmt die renale Clearance ab und der Molekülabbau verlangsamt sich; dadurch vervielfacht sich die Halbwertszeit (30-32). Der Ansatz, die Injektionsfrequenz durch Depotpräparate zu reduzieren, war trotz intensiver Bemühungen wenig erfolgreich. Nutropin Depot® (Somatropin), eine Mikropartikel-Depotformulierung mit mehrwöchigen Wirkstofffreisetzung, nahm die Herstellerfirma Genentech 2004 freiwillig wegen zu hoher Produktionskosten vom Markt.
Probleme entstehen auch dadurch, dass Proteine, insbesondere Antikörper oder ähnliche Zielstruktur bindende Proteine, zunehmend im dreistelligen Milligramm- bis Grammbereich dosiert werden. Um eine subkutane Applikation – anstelle einer großvolumigen Infusion – zu ermöglichen, sind häufig Konzentrationen über 100 mg/ml erforderlich. Hier treten zusehends Viskositätsprobleme auf. Größere Nadeldurchmesser oder Autoinjektoren sollen hier Abhilfe schaffen. Eine neue interessante Möglichkeit ist der Zusatz von Hyaluronidase als Hilfsstoff. Das rekombinant hergestellte Enzym spaltet Hyaluronsäure im subkutanen Gewebe. In der Folge können größere Volumina im Sinne einer subkutanen Infusion schmerzfrei appliziert werden, und der Wirkstoff kann schneller und in höheren Konzentrationen die systemische Zirkulation erreichen (33). Einige Biopharmazeutika befinden sich in Kombination mit Hyaluronidase in klinischen Studien (34).
Hinweise für den Patienten
Proteine sind Sensibelchen. Um Fehler zu vermeiden, muss der Apotheker den Patienten gezielt über den richtigen Umgang mit einem Proteinarzneimittel informieren (siehe Kasten).
Vor Abgabe in der Apotheke:
vorgeschriebene Lagerungstemperatur einhalten, in der Regel 2 bis 8 °C (Kühlschrank), selten Raumtemperatur, nie einfrieren
Bei Weiterverarbeitung in der Apotheke:
vorgeschriebenes Rekonstitutionsmittel verwenden (siehe Fachinformation);
Rekonstitutionsmittel vorsichtig zugeben, leicht schwenken, nie schütteln;
vor dem Zumischen zu Infusionsbeuteln Interaktionspotenzial von Wirkstoff und Lösungsmitteln prüfen (siehe Fachinformation);
vorgeschriebene Aufbewahrungszeit einhalten, gegebenenfalls Lagerung bei 2 bis 8°C bis zur Abgabe
Nach Abgabe an den Patienten:
Kühlkette bei Transport einhalten; Transport in Kühltasche empfohlen;
vorgeschriebene Lagerungstemperatur einhalten, in der Regel 2 bis 8 °C, nie einfrieren; Vorsicht: Produkt kann auch im hinteren Teil des Kühlschranks einfrieren;
nach Anbruch gegebenenfalls Lagerung bei Raumtemperatur erlaubt (siehe Gebrauchsinformation);
lichtgeschützte Lagerung gewährleisten, am besten in Originalverpackung aufbewahren;
nicht absichtlich schütteln.
So ist der Transport des Arzneimittels in einer Kühltasche ratsam, um die Kühlkette einzuhalten. Zu Hause sollte der Patient das Medikament bei 2 bis 8 °C im Kühlschrank lagern. Niemals im Gefrierfach! Und auch nicht im hinteren, oft kühleren Teil des Kühlschranks! Um Lichtschutz zu gewährleisten und Verwechslungen auszuschließen, ist es ratsam, das Produkt in der Originalverpackung aufzubewahren. Nach Anbruch ist die Lagerung bei Raumtemperatur in vielen Fällen erlaubt. Im konkreten Einzelfall können Apotheker und Patient dies in der Gebrauchsinformation nachlesen. /
Literatur
...bei den Verfassern
Wolfgang Frieß studierte Pharmazie an der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen und wurde dort 1993 in Pharmazeutischer Technologie promoviert. Nach dem Wehrdienst war er als DFG-Stipendiat Post-Doc in Erlangen und an der University of Illinois, Chicago. 1996 wechselte er in die Industrie zu Genetics Institute, Andover, MA, kehrte nach Erlangen zurück und habilitierte sich dort 2000. Seit 2001 ist er Professor für Pharmazeutische Technologie und Biopharmazie an der Ludwig-Maximilians-Universität, München. Schwerpunkte seiner Forschungsarbeiten liegen auf den Gebieten Proteinformulierung, kontrollierte Arzneistofffreigabesysteme und Biomaterialien. Er ist Mitherausgeber des »European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics«.
Eva-Maria Ruberg studierte Pharmazie an der Albert-Ludwigs-Universität, Freiburg, und absolvierte während des Studiums ein Auslandssemester an der Université Pierre et Marie Curie in Paris. Ihr Praktisches Jahr verbrachte sie in einer öffentlichen Apotheke und in der Apotheke des Universitätsklinikums Freiburg. Ende 2009 erhielt sie die Approbation als Apothekerin. Seit 2009 arbeitet sie als Doktorandin und wissenschaftliche Mitarbeiterin im Arbeitskreis von Professor Wolfgang Frieß.
Professor Dr. Wolfgang Frieß und Eva-Maria Ruberg, Department Pharmazie; Pharmazeutische Technologie und Biopharmazie, Ludwig-Maximilians-Universität, Butenandtstraße 5, 81377 München, E-Mail: wolfgang.friess(at)lrz.uni-muenchen.de
