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Vorsicht bei der Verordnung von Podophyllin-Harzen

05.12.2006
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Vorsicht bei der Verordnung von Podophyllin-Harzen

Von Karsten Albert

 

Podophyllin wird gelegentlich als Rezepturarzneimittel zur Behandlung von Ano-Genitalwarzen verordnet. Seit geraumer Zeit wird seine therapeutische Verwendung wegen der Gefahr schwerwiegender Nebenwirkungen, der möglichen Verwechselung von Harzen unterschiedlicher Stammpflanzen und der völlig unzureichenden Standardisierung der Droge zunehmend kritisch beurteilt.

 

Podophyllin ist seit mehr als 100 Jahren bekannt und wurde früher als stark wirkendes Laxans oder gelegentlich auch als Choleretikum verwendet. Die Droge stammt entweder von dem im Osten Nordamerikas wachsenden Podophyllum peltatum L. oder von Podophyllum hexandrum Royle (Synonym: P. emodi Wall. ex Hook f. et Thoms.), der im Himalaya beheimatet ist (1). Heute wird Podophyllin aufgrund seines Gehalts an Mitose-hemmenden Lignanen ausschließlich äußerlich zur Behandlung spitzer Kondylome eingesetzt.

 

Problemdroge Podophyllin

 

Podophyllin ist in mehrerer Hinsicht problematisch. Zum einen werden unter dieser Bezeichnung Harze von unterschiedlichen Stammpflanzen gehandelt. In Österreich, der Schweiz, den Vereinigten Staaten von Amerika und in Deutschland versteht man unter der Bezeichnung »Podophyllin« eine von P. peltatum stammende Droge (Peltatum-Podophyllin). Im Vereinigten Königreich wird dagegen »Podophyllin« als Droge von P. hexandrum (Hexandrum-Podophyllin) definiert. Mittlerweile haben Beschaffungsprobleme dazu geführt, dass Peltatum-Podophyllin praktisch nicht mehr erhältlich ist und fast ausschließlich Hexandrum-Podophyllin angeboten wird. Ein weiterer Grund für den Einsatz der vermeintlichen Ersatzdroge ist vermutlich auch der niedrigere Preis.

 

Ein beliebiger Austausch der Harze ist jedoch nicht zu vertreten, da die beiden Podophyllin-Typen stark unterschiedlich zusammengesetzt sind. Peltatum-Podophyllin enthält als Hauptwirkstoff die Lignane Podophyllotoxin sowie a- und b-Peltatin jeweils in etwa gleichen Mengenanteilen. Hexandrum-Podophyllin hat dagegen einen etwa doppelt so hohen Podophyllotoxin-Gehalt, die beiden Peltatine sind gar nicht oder nur zu einem geringen Anteil vorhanden (Tabelle).

Tabelle: Durchschnittliche Zusammensetzung von Peltatum- und Hexandrum-Podophyllin nach Auterhoff und May (2)

Inhaltsstoffe Peltatum-Podophyllin in % Hexandrum-Podophyllin in %
Podophyllotoxin 20 40
β-Peltatin 13 -
α-Peltatin 7 -
4'-Demethylpodophyllotoxin wenig 2
Dehydropodophyllotoxin wenig 2 bis 3
Quercetin 5 5

Nach Untersuchungen von Drew et al. ist der Gesamtgehalt an Lignanen in Hexandrum-Podophyllin sogar etwa vierfach höher als in Peltatum-Ware (3). Angesichts des so unterschiedlichen Wirkstoffspektrums und -gehalts ist es nicht möglich, die beiden Qualitäten dieser stark wirkenden Droge synonym zu verwenden. Wie eingangs erwähnt, ist im Unterschied zu Deutschland im Vereinigten Königreich die Anwendung von Hexandrum-Podophyllin üblich. Dem höheren Wirkstoffgehalt wird dort in der Weise Rechnung getragen, dass die Konzentration von kutan anzuwendenden Tinkturen höchstens 15 Prozent (m/V) beträgt (Monographie »Compound Podophyllin Paint« British Pharmacopoeia 2003).

 

Gegen den Einsatz von Hexandrum-Podophyllin in Deutschland spricht auch die Aufbereitungsmonographie »Podophylli peltati resina« des ehemaligen Bundesgesundheitsamts (siehe Kasten). Auch in dieser Monographie wird ausschließlich auf Harz von P. peltatum Bezug genommen. Die angegebenen Konzentrationen und Anwendungshinweise spiegeln die jahrzehntelange Erfahrung wider, die Dermatologen mit Peltatum-Podophyllin gewonnen haben. Da den Verordnern das abweichende Wirkstoffspektrum und insbesondere der höhere Gehalt von Hexandrum-Podophyllin nicht bekannt sein wird, ist auch unter diesem Aspekt der kritiklose Austausch im Mengenverhältnis von 1:1 abzulehnen.

 

Nebenwirkungen von Podophyllin

 

Ein weiteres wichtiges Argument gegen die Verwendung Podophyllin-haltiger Zubereitungen ist die Gefahr starker Nebenwirkungen. Die Leitlinie »2002 National Guideline for the Management of Anogenital Warts« warnt vor schwerwiegenden lokalen Reaktionen und ernsten systemischen Nebenwirkungen, sobald die Lösungen abweichend vom anerkannten Therapieschema angewendet werden. Die Applikation sollte ausschließlich durch medizinisches Fachpersonal erfolgen (4). Longstaff und von Krogh berichten über schmerzhafte Ulcera und sogar von Todesfällen nach der Anwendung zu hoch dosierter Podophyllin-Lösungen (5).

 

Angesichts dieser Situation wurden in der Zwischenzeit die Monographien »Podophyllin« im Deutschen Arzneimittel-Codex und der Pharmacopoea Helvetica 10 zurückgezogen. Das Schweizerische Heilmittelinstitut weist zusätzlich darauf hin, dass neueren Studien zufolge bei Ano-Genitalwarzen ohnehin auf den Einsatz von Podophyllin-Harz verzichtet und vielmehr Podophyllotoxin eingesetzt werden sollte. Eine Rücksprache mit dem Verordner wird empfohlen. Sollte dennoch auf das Harz zurückgegriffen werden, mahnt das Institut zu großer Vorsicht, da im Handel die vorstehend genannten Podophyllum-Harze mit eklatantem Unterschied bezüglich der Inhaltsstoffe angeboten werden (6).

 

Unterscheidung der Podophylline

 

Mithilfe der beiden folgenden Prüfungen auf Identität lassen sich Peltatum- und Hexandrum-Podophyllin unterscheiden:

 

A.

Die Prüfung erfolgt durch Dünnschichtchromatographie (2.2.27) unter Verwendung von DC-Platten mit Kieselgel F254.

 

Untersuchungslösung: 0,10 g gepulverte Droge werden in 5 ml Ethanol 96 Prozent R gelöst.

 

Referenzlösung: 15 mg Resorcin R und 5 mg Scopoletin R werden in 10 ml Methanol R gelöst.

 

Auf die Platte werden 20 µl Untersuchungslösung und 20 µl Referenzlösung bandförmig (20 mm x 3 mm) aufgetragen. Die Chromatographie erfolgt mit einer Mischung von 75 Volumteilen Ethylacetat R und 25 Volumteilen Toluol R über eine Laufstrecke von 10 cm. Die Platte wird an der Luft getrocknet und im UV254 ausgewertet. Anschließend wird die Platte mit ethanolischer Schwefelsäure R besprüht, bis zur optimalen Farbentwicklung der Zonen bei 120°C erhitzt und im Tageslicht ausgewertet.

 

Im Chromatogramm der Referenzlösung treten im UV254 am Übergang vom unteren zum mittleren Drittel die hellblaue Zone des Scopoletin und im mittleren Drittel die dunkle Zone des Resorcin auf. Das Chromatogramm der Untersuchungslösung zeigt nach dem Besprühen im Tageslicht knapp unterhalb der Referenzsubstanz Scopoletin eine schwach grauviolette Zone. Zwischen den Referenzsubstanzen Scopoletin und Resorcin sind mit steigenden Rf-Werten eine grauviolette, eine bräunliche und eine rötliche Zone sichtbar. Knapp oberhalb der Referenzsubstanz Resorcin tritt eine schwach rötliche Zone auf.

Dünnschichtchromatogramm von Peltatum- und Hexandrum-Podophyllin

(von links nach rechts, Bahn 1: Referenzlösung, Bahn 2: Peltatum-Podophyllin, Bahn 3: Podophyllotoxin, Bahn 4: Hexandrum-Podophyllin).

Kommentar: Wie die Abbildung zeigt, ist das Chromatogramm von Peltatum-Podophyllin (Bahn 2) vor allem durch die bräunliche und rötliche Zone im mittleren Drittel charakterisiert. Bei Hexandrum-Podophyllin (Bahn 4) fehlen diese Zonen. Außerdem ist zu erkennen, dass Hexandrum-Podophyllin deutlich mehr Podophyllotoxin (Bahn 3) enthält als Peltatum-Podophyllin.

 

B.

0,4 g gepulverte Droge werden mit einer Mischung von 1,6 ml Ethanol 96 Prozent R, 1,4 ml Wasser R und 0,5 ml Natriumhydroxid-Lösung (1 mol/l) einmal vorsichtig geschüttelt und zwei Stunden lang stehen gelassen. Die Mischung muss flüssig sein, es darf sich keine Gallerte bilden.

 

Kommentar: Bei dieser einfachen Prüfung erstarrt Hexandrum-Podophyllin zu einem Gel; die Mischung mit Peltatum-Podophyllin bleibt dagegen flüssig.

 

Fazit

 

Die Apotheken werden gebeten, bei der Vorlage von Verordnungen für Podophyllin-Lösungen gemeinsam mit der Ärztin oder dem Arzt unter Berücksichtigung der heute erhältlichen Podophyllotoxin-haltigen Fertigarzneimittel eine Nutzen-Risko-Bewertung durchzuführen. Sollte der Verordner trotz aller Vorbehalte gegenüber Podophyllin auf der Anfertigung der Rezeptur bestehen, ist aus Gründen der Arzneimittelsicherheit ausschließlich Podophyllin von P. peltatum in der Qualität des Amerikanischen Arzneibuches (USP 29) zu verwenden. Ist diese Ware am Markt nicht verfügbar, muss die Herstellung verweigert werden.

Bekanntmachung (BAnz. Nr. 50, S. 3077 vom 13. März 1986) des aufbereiteten wissenschaftlichen Erkenntnismaterials durch das Bundesgesundheitsamt

Podophylli peltati rhizoma (Podophyllumwurzelstock)

Podophylli peltati resina (Podophyllumharz)

 

Bezeichnung des Arzneimittels

Podophylli peltati rhizoma, Podophyllumwurzelstock

Podophylli peltati resina, Podophyllumharz

 

Bestandteile des Arzneimittels

Podophyllumwurzelstock, bestehend aus dem getrockneten Wurzelstock mit den daran hängenden Wurzeln von Podophyllum peltaltum LINNÉ.

Die Droge enthält mindestens 4 Prozent Harz mit Podophyllotoxin.

Podophyllumharz, bestehend aus dem Harz des getrockneten und gelagerten Wurzelstocks von Podophyllum peltatum LINNÉ sowie Zubereitungen aus Podophyllumharz in wirksamer Dosierung.

 

Anwendungsgebiete

Äußere Anwendung: Zur Entfernung von spitzen Kondylomen.

 

Gegenanzeigen

Schwangerschaft

 

Nebenwirkungen

Keine bekannt

 

Wechselwirkungen mit anderen Mitteln

Keine bekannt

 

Dosierung

Soweit nicht anders verordnet:

1- bis 2-mal wöchentlich eine 5- bis 25-prozentige alkoholische Lösung des Harzes oder eine 5- bis 25-prozentige Suspension des Harzes in Öl oder Salben auf die Kondylome auftragen.

 

Art der Anwendung

Getrocknete Droge zur Gewinnung des Harzes ausschließlich zur äußeren Anwendung.

 

Hinweis:

Die behandelte Hautfläche darf 25 cm2 nicht überschreiten. Auf sorgfältige Abdeckung angrenzender Hautpartien ist zu achten.

Literatur

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Kretschmer, P., Kommentar zur Monographie »Podophyllinum« in: F. Jung et al. (Hrsg.): Kommentar zum Deutschen Arzneibuch, 7. Ausgabe, Akademie-Verlag, Berlin, 1973.

Auterhoff, H. und O. May, Planta medica 6 (1958) 240, zitiert nach (1).

Drew, S. E. et al., Journal Pharmacy and Pharmacology 39 (1987) 738.

»2002 National Guideline for the Management of Anogenital Warts«, www.guideline.gov, Stand: 09.11.2006.

Longstaff, E. und G. von Krogh, Regulatory Toxicology and Pharmacology 33 (2001) 117.

N.N., Swissmedic Journal, 06/2006, 600.

 

Anschrift des Verfassers:

Dr. Karsten Albert

Deutscher Arzneimittel-Codex

Carl-Mannich-Straße 20

65760 Eschborn

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