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Sitaxentan

Neue Option bei Lungenhochdruck

04.12.2006
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Sitaxentan

Neue Option bei Lungenhochdruck

Von Bettina Wick-Urban

 

Pulmonale arterielle Hypertonie (PAH) war bis vor wenigen Jahren eine Erkrankung mit begrenzten Behandlungsmöglichkeiten. Mit der Einführung von Substanzen wie Bosentan (Tracleer®), Sildenafil (Revatio®) und Prostanoiden wie Iloprost (Ventavis®) können Patienten nun wirksam behandelt werden. Mit Sitaxentan soll bald eine neue Therapieoption zur Verfügung stehen, die zusätzliche Vorteile gegenüber den vorhandenen verspricht.

 

Im August wurde Sitaxentan (Thelin®), ein selektiver Endothelin-A-Rezeptorantagonist für die Behandlung der PAH von der europäischen Zulassungsbehörde EMEA zugelassen. Der pharmazeutische Hersteller, die amerikanische Firma Encysive, plant die Markteinführung in Deutschland noch vor Ende dieses Jahres (1).

 

Ausschlaggebend für die Erteilung der Zulassung waren die Ergebnisse der doppelblinden, randomisierten Phase-III-Studien STRIDE 1 (Sitaxentan to Relieve Impaired Exercise) und STRIDE 2.

 

STRIDE 1

 

In STRIDE 1 wurden 178 PAH-Patienten (WHO Funktionsklasse II bis IV) zwischen 16 und 75 Jahren eingeschlossen. Diese nahmen entweder 100 mg, 300 mg Sitaxentan oder Placebo über zwölf Wochen ein. Der primäre Endpunkt, der prozentuale Anteil des geschätzten Spitzensauerstoffverbrauchs unter Ergometerbelastung, erhöhte sich nur in der 300-mg-Studiengruppe signifikant im Vergleich zur Placebogruppe (+3,1 Prozent, p < 0,01). Der pulmonale Gefäßwiderstand verminderte sich signifikant unter Sitaxentan (p < 0,001). Auch der Herzindex, ein Parameter für die Herzleistung, verbesserte sich signifikant im Vergleich zu Placebo. Im Sechs-Minuten-Gehtest konnten Sitaxentanpatienten nach zwölf Wochen 35 beziehungsweise 33 Meter (p < 0,01) weiter gehen als die Placebopatienten. Der Sechs-MinutenGehtest ist ein Standardtest, um den Schweregrad der PAH und den Behandlungseffekt zu messen. Die Ergebnisse lassen auch Rückschlüsse auf die Lebenserwartung zu und korrelieren mit dem Schweregrad der progredient auftretenden Herzinsuffizienz. Nebenwirkungen traten in den Sitaxentangruppen nicht signifikant häufiger als in der Placebogruppe auf. Die häufigsten Symptome waren Kopfschmerzen, periphere Ödeme, verstopfte Nase, Übelkeit und Benommenheit. Diese wurden bereits bei anderen ET-Rezeptorantagonisten beobachtet. Signifikant öfter im Vergleich zu Placebo wurde eine verlängerte Prothrombinzeit beobachtet. Dieser Effekt ist auf die durch Sitaxentan verursachte Hemmung des Cytochrom P450 2C9 Isoenzyms zurückzuführen, welches hauptsächlich für die Metabolisierung von Warfarin in der Leber zuständig ist. Antikoagulanzien wie Warfarin gehören zur Basistherapie von PAH-Patienten. Weiterhin wurden bei Patienten, die die 300-mg-Dosis erhielten, erhöhte Leberenzymwerte gefunden, die sich jedoch nach Absetzen der Therapie in allen Fällen normalisierten. Hierbei handelt es sich um einen dosisabhängigen Klasseneffekt. In der 100-mg-Gruppe wurden keine erhöhten Leberenzymwerte während der zwölfwöchigen Studie gefunden (3).

Endothelin-System

Endothelin-1 (ET-1) ist ein Peptid, das vorwiegend von den vaskulären Endothelialzellen produziert wird. ET-1 bindet an die zwei Rezeptoren ETA und ETB. ETA-Rezeptoren finden sich in der glatten Muskulatur, während ETB-Rezeptoren zusätzlich auf den Endothelialzellen vorhanden sind. ET-1 vermittelt seine vaskokonstriktorische und mitogene Wirkung durch die Aktivierung von ETA und ETB auf der glatten Muskulatur. Durch Stimulierung des endothelialen ETB-Rezeptors werden die vasodilatorisch wirkenden Stoffe Stickstoffmonoxid und Prostacyclin freigesetzt und die Clearance von ET-1 gefördert. Bei PAH-Patienten kommt es zu einer Überaktivierung des ET-1 Systems, die durch die ET-1 Rezeptorantagonisten normalisiert wird (2).

STRIDE 2

 

In STRIDE 2 erhielten 245 PAH-Patienten (WHO Funktionsklasse II bis IV) achtzehn Wochen einmal täglich 50 mg, 100 mg Sitaxentan oder Placebo. In einem unverblindeten Studienarm erhielten Patienten zweimal täglich 62,5 mg Bosentan. Patienten, die 100 mg Sitaxentan (31,4 Meter, p = 0,03) oder Bosentan (29,5 Meter, p = 0,05) erhielten, konnten nach achtzehn Wochen im Vergleich zu Placebopatienten eine signifikant längere Strecke zurücklegen. Erhöhte Leberenzymwerte wurden bei fünf beziehungsweise drei Prozent der Sitaxentanpatienten beobachtet. Im Vergleich dazu wurden bei sechs Prozent der Placebo- und elf Prozent der Bosentanpatienten erhöhte Leberenzymwerte festgestellt (4).

 

Während am Ende der achtzehnwöchigen STRIDE-2-Studie die Ergebnisse für Sitaxentan und Bosentan vergleichbar waren, scheint sich bei längerfristiger Gabe ein Vorteil für Sitaxentan abzuzeichnen. In einer unverblindeten Ein-Jahres-Verlängerungsstudie (STRIDE 2X), bei der die verbliebenen Patienten entweder auf 100 mg Sitaxentan (n = 42) oder 125 mg Bosentan (n = 25) täglich eingestellt wurden, dauerte es bei den Sitaxentanpatienten signifikant länger, bis eine Verschlechterung der klinischen Symptome auftrat (p < 0,01). Die Überlebensrate nach einem Jahr war in der Sitaxentangruppe höher als in der Bosentangruppe (98 versus 79 Prozent, p = 0,0125). Auch die Lebertoxitizität unter Sitaxentangabe war geringer. Erhöhte Leberenzymwerte wurden signifikant häufiger bei Einnahme von Bosentan beobachtet (18 versus 3 Prozent, p < 0,03) (5).

 

Geringere Hepatotoxizität

 

Ein Grund für die geringere Hepatotoxizität von Sitaxentan im Vergleich zum dualen ET-Rezeptorantagonisten Bosentan scheint die höhere Selektivität für den ETA-Rezeptor zu sein. Während Bosentan eine ungefähr zwölffach höhere Affinität zum ETA-Rezeptor (Ki 4,1 bis 43 nM) als zum ETB-Rezeptor (Ki 38 bis 730 nM) hat, bindet Sitaxentan mit 6500-fach höherer Affinität an ETA (Ki 0,35 nM). Weiterhin hemmt Bosentan die Gallensalzexportpumpe in den Leberzellen und den p-Glykoprotein-Transportmechanismus, sodass zu es einer zytotoxischen Akkumulation der Gallensalze kommt. Dieser Effekt wurde bei Sitaxentan nicht beobachtet. Im Rahmen des Sitaxentanstudienprogramms wurden auch Patienten eingeschlossen, die die Bosentantherapie wegen abnorm hoher Leberenzymwerte abbrechen mussten und die nach Normalisierung der Werte mit Sitaxentan weiter behandelt wurden. Eine Zwischenauswertung ergab, dass von 39 Patienten, die Sitaxentan erhielten, drei Patienten nach acht, zwölf beziehungsweise dreizehn Wochen Therapie erneut erhöhte Enzymwerte aufwiesen (6, 7, 8).

Pulmonale arterielle Hypertonie

PAH ist ein Sammelbegriff für Krankheiten, die durch einen zunehmenden Anstieg des Gefäßwiderstandes im Lungenkreislauf charakterisiert sind. Dieser erhöhte Widerstand zieht eine Rechts-Herzinsuffizienz und häufig einen vorzeitigen Tod nach sich.

 

Man unterscheidet PAH-Erkrankungen, die ohne bekannte Ursache (wie die idiopathische pulmonal arterielle Hypertonie, IPAH) auftreten und sich im Rahmen anderer Erkrankungen manifestierenden wie bei einer Leberzirrhose, Bindegewebserkrankungen, HIV-Infektionen oder bestimmten angeborenen Herzfehlern. Hier spricht man von einer assoziierten pulmonal arteriellen Hypertonie.

 

Die Patienten leiden unter stark eingeschränkter körperlicher Leistungsfähigkeit, Kreislaufstörungen, Atemlosigkeit und Müdigkeit. Die durchschnittliche Lebenserwartung ohne Therapie beträgt drei Jahre ab Diagnose. Die Ätiologie der Erkrankung ist multifaktoriell und ist noch nicht genau bekannt. Der zunehmende Gefäßwiderstand wird durch verschiedene Mechanismen verursacht. Eine Überproduktion von vasokonstriktorischen, proinflammatorischen und prothrombotischen Substanzen resultiert in einer Vasokonstriktion der Lungengefäße sowie einem Umbau der Gefäßwände, die dadurch ihre Elastizität verlieren. Durch den Umbau der Lungengefäße wird immer weniger Sauerstoff über die Lunge aufgenommen, während sich durch den erhöhten pulmonal arteriellen Widerstand die Herzauswurfleistung verringert.

 

PAH-Patienten werden gemäß der WHO-Definition je nach Schweregrad der Erkrankung in vier Klassen eingeteilt. Die Basistherapie der PAH beinhaltet orale Antikoagulanzien, Diuretika und häufig Digitalis (9).

Ein weiterer Vorteil von Sitaxentan ist die einmal tägliche Einnahme. Im Vergleich dazu muss Bosentan zweimal täglich eingenommen werden. Sitaxentan ist wie Bosentan zugelassen für die Behandlung der PAH der WHO Funktionsklasse III zur Verbesserung der körperlichen Belastbarkeit. Zugelassen wurde die 100-mg-Dosis, da diese in den klinischen Studien bei vergleichbarer Wirksamkeit ein besseres Sicherheitsprofil als die 300-mg-Dosis zeigte. Wie bei Bosentan müssen vor Behandlungsbeginn und dann im monatlichen Abstand die Leberenzymwerte bestimmt werden (6, 7). Ergebnisse von Vergleichs- oder Kombinationsstudien mit anderen PAH-Therapien liegen bislang nicht vor.

 

Die multifaktorielle Pathophysiologie der PAH legt nahe, dass der kombinierte Einsatz von Arzneistoffen mit unterschiedlichem Wirkungsmechanismen erfolgversprechender ist als eine Monotherapie. Zusätzliche Kombinationsstudien zum Beispiel mit Prostanoiden sind deshalb sinnvoll.

Literatur

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N.N., Scrip 3184 (2006) 20.

Galie, N., et al., Cardiovasc Res 61, 2 (2004) 227-237.

Barst, R.J., et al., Am J Respr Crit Car Med 169 (2004) 441-447.

Barst, R.J., et al., J Am Coll Cardiol 47, 10 (2006) 2049-2056.

Highland, K.B., et al., Ann Rheum Dis 65, Suppl II (2006) 393.

Fachinformation Tracleer®, Stand Dezember 2005.

SPC Thelin®, 10. August 2006.

Garces, P.C., et al., Ann Rheum Dis 64, Suppl III (2005) 278.

Galie, N., et al., Eur Heart J 25 (2004) 2243-2278

 

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